КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-13-00410

НазваниеАнтибактериальная фотодинамическая терапия: от молекулярных механизмов воздействия к новым эффективным фотосенсибилизаторам.

РуководительГорбунова Юлия Германовна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физической химии и электрохимии им. А. Н. Фрумкина Российской академии наук, г Москва

Года выполнения при поддержке РНФ 2019 - 2021 

КонкурсКонкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые словатетрапиррольные соединения, фотосенсибилизаторы, антибактериальная фотодинамическая терапия, бислойные липидные мембраны, активные формы кислорода

Код ГРНТИ31.01.00


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Распространение резистентности к антибактериальным препаратам является одной из самых острых проблем современности, несущей биологические и экономические угрозы для всех стран, поскольку это приводит к ухудшению показателей здоровья, снижению эффективности мероприятий по профилактике и лечению инфекционных заболеваний, увеличению тяжести и длительности их течения, а также повышению смертности. Таким образом, поиск путей решения данной проблемы естественным образом соответствует пункту Н3 Стратегии научно-технического развития Российской Федерации «Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)», а также Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года. Антибактериальная фотодинамическая терапия (абФДТ) представляет собой не вызывающий резистентности метод дезактивации микроорганизмов без использования антибиотиков. Суть метода заключается в использовании нетоксичных фотосенсибилизаторов, обеспечивающих генерацию активных форм кислорода – радикалов или синглетного кислорода, взаимодействие с которыми приводит к гибели микроорганизмов. Несмотря на значительные перспективы, связанные с применением абФДТ, в настоящее время отсутствуют рациональные подходы, связанные с разработкой новых ФС, основанные на представлениях о молекулярных механизмах абФДТ. В связи с этим, целями данного проекта являются разработка новых подходов к созданию фотосенсибилизаторов для абФДТ на основе соединений тетрапиррольного ряда – порфиринов и фталоцианинов, а также изучение молекулярных процессов, ответственных за фотодинамическую активность этих соединений с использование модельных систем (бислойных мембран на основе гликолипидов) с помощью оригинальных методов, разработанных авторами проекта. Это позволит установить структурные факторы, влияющие на эффективность ФС, что в конечном итоге может способствовать созданию новых антимикробных лекарственных препаратов. Таким образом, проект представляет собой масштабное мультидисциплинарное исследование, которое включает использование опыта и знаний специалистов в области координационной химии, органического синтеза, фотохимии и биоэлектрохимии. Результаты исследования могут иметь прикладное значение для разработки новых эффективных препаратов для антибактериальной фотодинамической терапии. Обоснованием достижимости заявленных результатов является многолетний опыт научного коллектива проекта в синтезе и исследовании тетрапиррольных соединений, изучении взаимодействия фотосенсибилизаторов с бислойными липидными мембранами, а также наличие необходимых научно‐технических связей и оснащения.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения работ по проекту будут получены новые водорастворимые катионные тетрапиррольные фотосенсибилизаторы – порфирины и фталоцианины. Для решения этой задачи предполагается разработка подходов к модульному конструированию тетрапиррольных макроциклов за счет комбинации функциональных групп, ответственных за различные физико-химические характеристики. С использованием оригинальной методики, разработанной авторами проекта, впервые будет проведено исследование взаимодействия ФС с мембранами, моделирующими липополисахаридный матрикс клеточной мембраны грамположительных бактерий. Это позволит определить молекулярные механизмы фотодинамического воздействия, включая оценку эффективности генерации синглетного кислорода непосредственно в липидных мембранах. В результате впервые будут проведены количественные измерения эффективности фотосенсибилизаторов как непосредственно на культуре бактериальных клеток, так и на искусственных мембранах, определены особенности структуры фотосенсибилизаторов, влияющие на их эффективность, и в конечном счете выявлены наиболее эффективные соединения, которые можно использовать для противомикробной фотодинамической терапии. Анализ современного состояния исследований по данной проблеме свидетельствует об оптимальном выборе объектов и методов исследования для реализации проекта и успешного решения поставленной задачи. Все запланированные в проекте результаты будут обладать высоким уровнем новизны, что позволяет ожидать с одной стороны их публикацию в высокорейтинговых журналах, с другой - выявление закономерностей, имеющих прикладное значение для разработки новых эффективных препаратов для антибактериальной фотодинамической терапии.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Распространение резистентности к антибактериальным препаратам является одной из самых острых проблем современности. Антибактериальная фотодинамическая терапия (аФДТ) представляет собой не вызывающий резистентности метод дезактивации микроорганизмов без использования антибиотиков и применения нетоксичных фотосенсибилизаторов, обеспечивающих генерацию активных форм кислорода, взаимодействие с которыми приводит к гибели микроорганизмов. Целями данного проекта являются разработка новых подходов к созданию фотосенсибилизаторов для аФДТ на основе соединений тетрапиррольного ряда – порфиринов и фталоцианинов, а также изучение молекулярных процессов, ответственных за фотодинамическую активность этих соединений с использованием модельных систем (бислойных липидных мембран). В результате выполнения задач 1-го года проекта нами были найдены подходы к получению новых водорастворимых фотосенсибилизаторов на основе тетрапиррольных соединений. Ранее было установлено, что в сериях гидрофильных порфириновых фотосенсибилизаторов наибольшую эффективность в антимикробной фотодинамической терапии проявляют катионные молекулы. Поэтому мы сосредоточили внимание на синтезе именно катионных производных фталоцианинов и порфиринов. С этой целью были разработаны подходы к синтезу водорастворимых катионных аминометилированных тетра- и окта-фенокси-замещенных фталоцианиновых комплексов, которые оказались не склонны к агрегации в водных растворах. После проведения кватернизации метилиодидом полученные аминометилированные тетра- и окта-фенокси-замещенные фталоцианины образуют стабильные водные растворы, способные к генерации синглетного кислорода. С целью получения катионных имидазо- порфиринов был разработан многостадийный подход к получению 2-(бензимидазол-2-ил)-тетрафенилпорфирина, метилирование и комплексообразование которого с катионами цинка(II) и индия (III) позволили получить катионные порфирины, содержащие периферийный фрагмент бензимидазолий-катиона. В работе также были синтезированы две серии катионных порфиринатов фосфора (V) (16 соединений), отличающихся природой мезо-заместителей и аксиальных лигандов с целью детального изучения влияния этих факторов на фотофизические свойства комплексов и их дальнейшую фотодинамическую активность. Было показано, что условия реакции и выход продукта очень сильно зависят от строения порфирина. Шесть из шестнадцати синтезированных порфиринов фосфора были получены впервые и полностью охарактеризованы с помощью ЯМР спектроскопии (1Н, 13С и 31Р), электронной спектроскопии поглощения и масс-спектрометрии высокого разрешения. На основе дигидрокси((5,15)-дипиридил-(10,20)-дифенилпорфирина)фосфора был выращен монокристалл и методом РСА определена его структура. Показано, что в кристалле данное соединение образует 1D-координационные полимеры за счет водородной связи между пиридильными фрагментами одной молекулы и аксиальными гидрокси-группами соседних молекул. Предварительные исследования фотофизических и фотохимических свойств полученных порфиринов фосфора в растворах (хлороформ, ДМСО, вода) показали, что увеличение количества пиридильных групп в мезо-положениях молекулы приводит к падению значений квантовых выходов флуоресценции, что скорее всего связано с процессами агрегации в соответствии с полученными рентгеноструктурными данными. При этом важно отметить, что все полученные потенциальные фотосенсибилизаторы для антимикробной ФДТ на основе порфиринатов фосфора (V) обладают как значительными величинами квантовых выходов генерации синглетного кислорода, так и заметной флуоресценцией, что облегчает детектирование накопления молекул порфирина в клетках. Исследования адсорбции и фотодинамической активности фотосенсибилизаторов на бислойных липидных мембранах, как моделях клеток проводились на катионных в-имидазолил-замещенных порфиринах, порфиринах фосфора (V), а также на примере хорошо известного в литературе фотосенсибилизатора - метиленового синего (МС). В работе проводили измерение скачка потенциала на границе липидной мембраны с раствором при адсорбции фотосенсибилизатора и последующем облучении светом, а также изменение дзета-потенциала липосом. Фотодинамическая эффективность сенсибилизатора изучалась по скорости разрушения встроенных в мембрану молекул стириловых красителей di-4-ANEPPS – потенциал-чувствительных ловушек синглетного кислорода при освещении мембраны полупроводниковым лазером. В случае порфиринов использовался фиолетовый свет (длина волны 405 нм), а в случае МС – красный (длина волны 670 нм). При изучении адсорбции и фотодинамической эффективности метиленового синего на бислойной липидной мембране было обнаружено, что данные молекулы адсорбируются на БЛМ, при этом зависимость скорости разрушения ловушки синглетного кислорода от концентрации фотосенсибилизатора в растворе близка к линейной. Сравнение адсорбции трех полученных в работе в-имидазолил-замещенных порфиринов (свободный лиганд и комплексы цинка(II) и индия (III)) на поверхности бислойной липидной мембраны позволило установить, что наибольшей адсорбцией обладает комплекс индия, а наименьшей – комплекс цинка. Сравнение скоростей разрушения di-4-ANEPPS для трех положительно заряженных b-имидазолил-замещенных порфиринов показало, что по степени фотодинамической эффективности они различаются в той же последовательности, что и по величине потенциалов адсорбции: Zn < H2 < In. Как было показано нами ранее, скорость разрушения di-4-ANEPPS пропорциональна концентрации синглетного кислорода, образующегося при возбуждении порфиринов на поверхности мембраны (Sokolov et al, J. Photochem. Photobiol., 2016). В случае всех изученных имидазо-порфиринов эта скорость оказалась пропорциональна поверхностной плотности их молекул в мембране. Полученные результаты похволяют сделать вывод о том, что фотодинамическая эффективность этих порфиринов в значительной степени определяется эффективностью их связывания с липидной мембраной, а квантовый выход генерации синглетного кислорода в мембране для всей изученной серии b-имидазолил-замещенных порфиринов различается незначительно (Biomolecules, 2019, v. 9, №12, 853). В серии порфиринатов фосфора(V), различающихся количеством и положением мезо-заместителей, а также природой аксиальных лигандов было установлено, что адсорбция порфиринов с пиридильными заместителями приводит к появлению скачка потенциала на мембране, знак которого соответствовал адсорбции катионов. Величина скачка для порфиринов, содержащих алкокси- группу в качестве аксиального лиганда, была выше, чем для порфиринов с гидрокси – группой. Значения дзета-потенциалов для порфиринов, содержащих аксиальные OEt и OH группы, были близки. Это свидетельствует о том, что константы связывания с мембраной для этих групп порфиринов не различаются. Интересно, что значения дзета-потенциалов для всех порфиринов фосфора оказались значительно меньше, чем граничных потенциалов. Это, в свою очередь, свидетельствует о том, что производные порфиринов с атомом фосфора адсорбируются внутри мембраны, причем у порфиринов, содержащих аксиальную OEt группу, глубина погружения оказывается больше, чем у порфиринов, содержащих гидроксильный аксиальный лиганд. Такое поведение порфиринов фосфора (V) существенно отличает их от изученных нами ранее тетрасульфо-порфиринов (J.Photochem.Photobiol.B 189:74-80, 2018) и в-имидазолил-замещенных порфиринов, для которых значения дзета-потенциала и граничного потенциала были близки, а значит, адсорбция порфиринов происходила на поверхности мембраны. Таким образом, показано, что как природа заместителей в порфириновом кольце, так и природа комплексообразователя играют ключевую роль как в адсорбции фотосенсибилизатора на мембране (модели клетки), так и на его фотодинамической активности на поверхности этой мембраны. Оценку антибактериальной активности новых фотосенсибилизаторов на культуре бактерий Escherichia coli. проводили на синтезированной серии катионных порфиринов фосфора(V) с использованием лабораторного штамма бактерий T61 Escherichia coli. В результате исследования было выявлено, что порфирины, содержащие ОН группу в качестве аксиального заместителя не оказывали никакого влияния на бактерии в течение 12 ч., в то время как аксиально-замещенные этокси-производные оказали значительное антибактериальное воздействие. Полученные результаты могут быть связаны с более глубоким проникновением сенсибилизатора в клетку, как показали наши исследования на модельных бислойных липидных мембранах (см. выше). Таким образом, проведенное исследование показало, что природа заместителей в порфиринах фосфора (как в мезо-положениях, так и в аксиальных лигандах) существенным образом влияет на их фотодинамическую антибактериальную активность. В исследованной серии порфиринов наибольшей антибактериальной активностью обладает диэтокси((5,10,15,20)-тетрафенилпорфирин)фосфора(V) бромид, для которого показатель IC50 составил 3,3±1,6 мкМ. Данный порфирин наиболее перспективен для дальнейших исследований его поведения на различных типах клеточных культур.

 

Публикации

1. Варламова Е.А., Соколов В.С., Бирин К.П., Горбунова Ю.Г., Батищев О.В. Antibacterial activity of photosensitizers with different charge and structure EUROPEAN BIOPHYSICS JOURNAL WITH BIOPHYSICS LETTERS, т.48 Стр.:S160-S160 (год публикации - 2019).

2. Горбунова Ю.Г. Novel photosensitizers with tunable properties based on tetrapyrrolic compounds Abstracts of 7th Razuvaev Lectures (Organometallic Chemistry around the World, c.162 (год публикации - 2019).

3. Горбунова Ю.Г. Новые фотосенсибилизаторы на основе тетрапиррольных соединений Тезисы 3-й международной конференции со школой молодых ученых "Физика - наукам о жизни", с.15 (год публикации - 2019).

4. Соколов В.С., Именес-Мунгуйя И., Федоров А., Ермаков Ю.А., Абдулаева И.А., Бирин К.П., Мешков И.Н., Горбунова Ю.Г. АДСОРБЦИЯ И ФОТОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ НА БИСЛОЙНОЙ ЛИПИДНОЙ МЕМБРАНЕ Сборник научных трудов 6 Съезда биофизиков, - (год публикации - 2019).

5. Соколов В.С., Хименез-Мингуа И., Федоров А., Мешков И.Н., Галимзянов Т., Князев Д., Поль П., Горбунова Ю.Г. Photodynamic processes and accessibility of singlet oxygen inside the lipid bilayers EUROPEAN BIOPHYSICS JOURNAL WITH BIOPHYSICS LETTERS, Том: 48 Стр.: S134-S134 (год публикации - 2019).

6. Хименез-Мингуа И., Мешков И.Н., Горбунова Ю.Г., Соколов В.С. Study of photodynamic therapy in vitro ANNALS OF ONCOLOGY, Том: 30, №5, Стр.: 18 (год публикации - 2019).

7. Хименез-Мингуа И., Федоров А.К., Абдулаева И.А., Бирин К.П., Ермаков Ю.А., Батищев О.В., Горбунова Ю.Г., Соколов В.С, Lipid Membrane Adsorption Determines Photodynamic Efficiency of b-Imidazolyl-Substituted Porphyrins Biomolecules, v. 9, №12, paper #853 (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Исследования по второму этапу проекта были сфокусированы на решении его основных задач: разработка новых подходов к созданию фотосенсибилизаторов для антибактериальной фотодинамической терапии на основе соединений тетрапиррольного ряда – порфиринов и фталоцианинов, а также изучение молекулярных процессов, ответственных за фотодинамическую активность этих соединений с использованием модельных систем (бислойных мембран на основе гликолипидов). С целью выполнения задач 2-го года проекта нами продолжен поиск новых водорастворимых катионных производных фталоцианинов и порфиринов. Так, в отчетном периоде была подробно исследована применимость реакций восстановительного аминирования ароматических альдегидов для получения аминометил-замещенных фталонитрилов и фталоцианинов на их основе. В результате были получены диэтиламинометил-замещенные фталонитрилы, темплатной конденсацией которых синтезированы тетра-замещенные фталоцианинаты цинка, содержащие п-диэтиламинометилфенокси-группы в непериферийных и периферийных положениях с выходами 57 и 54% соответственно. Дальнейшая кватернизация комплексов привела к получению фталоцианинов, растворимых в полярных растворителях (спиртах, ДМФА, ДМСО), в которых по данным ЭСП они находятся в мономерном состоянии. Комплексы также растворимы в воде, однако в зависимости от типа замещения они проявляли разную склонность к агрегации, непериферийно-замещенный комплекс оказался менее агрегирован в воде. Изучение поведения комплексов в системе "вода/октанол" позволило определить коэффициенты их распределения между органической и водной фазами, более склонный к агрегации в воде комплекс характеризуется более высокой липофильностью (lgP = -0.33) по сравнению с периферийно-замещенным (lgP = -1.03). Было установлено, что полученные катионные фталоцианинаты цинка способны генерировать синглетный кислород при возбуждении светом с длиной волны 675 нм. В растворах ДМСО квантовые выходы генерации синглетного кислорода составили для непериферийно- и периферийно-замещенных комплексов цинка 46% и 55%, соответственно. Предварительные исследования связывания полученных фталоцианинов цинка с бислойными липидными мембранами показали, что эти молекулы хорошо адсорбируются на мембраны, причем для периферийно-замещенного фталоцианина цинка наблюдаются более высокие значения разности граничных потенциалов, что может свидетельствовать о лучшей адсорбции на бислойной липидной мембране. Следует отметить, что отличительной особенностью разработанного подхода является возможность модульного конструирования целевых соединений из различных формил-замещенных фенолов и аминов, вводимых на стадии восстановительного аминирования, что в перспективе позволит получать библиотеки фотосенсибилизаторов с необходимым гидрофильно-липофильным балансом. С целью поиска водорастворимых катионных гетероцикл-аннелированных порфиринов были продолжены работы по разработке подходов к получению кватернизированных ди и три-алкиламино-замещенных имидазо- и пиразино-порфиринов. В результате значительных трансформаций и оптимизации условий получения, удалось выделить в чистом виде дикатионный 2,3-бис(3-триэтиламмонийпропил-фенокси)пиразино-порфирин никеля с выходом 42%. Далее на примере полученного комплекса предполагается исследование адсорбции данного типа порфиринов на бислойных липидных мембранах и при положительных результатах дальнейшее варьирование природы металла-комплексообразователя для получения фотоактивных комплексов. На данном этапе проекта также разрабатывался подход к получению водорастворимых неионогенных фталоцианиновых фотосенсибилизаторов на основе производных 2,6-бис(гидроксиметил)-п-крезола. За счет прямого замещения ОН-групп в этом соединении предполагается вводить в молекулу фотосенсибилизатора объемные ортогональные заместители, препятствующие агрегации и одновременно контролирующие гидрофильно-липофильный баланс. Варьированием условий реакций удалось получить дифенокси-замещенный фталонитрил с триэтиленгликольными заместителями, из которых темплатным методом был синтезирован соответствующий окта-замещенный фталоцианин магния, детеметаллированием которого получен свободный фталоцианин. Квантовый выход генерации синглетного кислорода в ДМСО для данного фталоцианина составил 18%, генерация синглетного кислорода в водном растворе была подтверждена с использованием флуоресцентного сенсора Singlet Oxygen Sensor Green. Далее планируется получение аналогичных тетра-замещенных фталоцианинов, а при наличии препаративных количеств таких фталоцианинов будет осуществлено варьирование металлоцентров в составе макрокольца, что позволит изучить влияние металла на антибактериальную активность фотосенсибилизаторов. В 2020 году было продолжено исследование фотодинамической активности комплексов порфиринов фосфора(V) на бислойных липидных мембранах (БЛМ), адсорбция которых была изучена в прошлом году, также был изучен их транспорт через мембрану. Необходимо отметить, что в зависимости от природы заместителей в порфиринах изменялась их фотостабильность. Так увеличение пиридильных групп в молекуле порфирина приводило к снижению их фотоустойчивости на мембране. Сравнение порфиринов с разными аксиальными группами показывает, что порфирины с аксиально координированными этоксильными лигандами обладают несколько большей фотоактивностью, чем порфирины с гидроксильными группами. При изучении адсорбции этих порфиринов, проводившейся в прошлом году, было показано, что порфирины с этоксильной группой создают на границе мембраны значительный по величине скачок потенциала по сравнению с порфиринами с гидроксильной группой. При этом, судя по величинам -потенциалов, константы адсорбции (сродство к мембране) у порфиринов с этими аксиальными группами близки, и скачок потенциала у порфиринов с этоксильными аксиальными лигандами имеет, скорее всего, дипольную природу. Различие фотодинамической активности и скачков потенциала на границе мембраны у порфиринов, содержащих различные аксиальные заместители у атома фосфора свидетельствует о том, что порфирины с этоксильными аксиальными лигандами отличаются от соответствующих гидроксильных порфиринов по своей гидрофобности, и, возможно, погружены в мембрану на большую глубину. При изучении способности порфиринов фосфора проникать через мембрану было установлено, что наличие аксиально координированных гидрокси заместителей при фосфоре в порфирине способствует такой проницаемости, и напротив порфирины, в состав которых входят этоксильные аксиальные заместители, способность проникать через мембрану не проявляли. Также было показано, что такая проницаемость является рН-зависимой. С целью детального изучения расположения изученных порфиринов фосфора в липидных мембранах нами были проведены эксперименты по моделированию адсорбции этих молекул на БЛМ методами молекулярной динамики. Полноатомное молекулярно-динамическое моделирование проводилось в блоке для моделирования, содержащем 128 молекул дифитаноилфосфатидилхолина, сформированных в БЛМ, и 4-х молекул порфирина фосфора(V). Вычислительные эксперименты показали, что глубина проникновения прямо коррелирует с гидрофобностью молекул порфирина фосфора (V) и составляет от ~ 1,4 нм до ~ 1,7 нм. Несмотря на факт увеличения гидрофобности, глубина проникновения молекул порфирина фосфора с этоксильной аксиальной группой оказалась ниже, чем для молекул порфирина фосфора с OH-группами. Ориентация молекулы тетра-фенилпорфирина фосфора с и этоксильными лигандами внутри липидного бислоя почти плоская с углом около ~ 10 градусов, в отличие от аналогичной молекулы с ОН-группами, который предпочитает ориентацию перпендикулярно плоскости липидного бислоя под углом ~ 75 градусов. Таким образом, тетрафенилпорфирин фосфора с этоксильными аксиальными лигандами, для которого ранее нами была установлена максимальная антибактериальная активность, оказался единственной молекулой из изученной серии, которая располагается параллельно плоскости мембраны, причем углубляясь ниже уровня полярных голов липидов. Этот результат показывает, что ориентация молекулы порфирина в мембране играет ключевую роль в его антибактериальной активности. Как было показано, тетра-замещенные фталоцианинаты цинка, содержащие п-диэтиламинометилфенокси-группы в непериферийных и периферийных хорошо сорбируются на бислойных липидных мембранах, поэтому нами была осуществлена оценка их антибактериальной активности. К сожалению, было установлено, что исследуемые фталоцианины не проявляют активности в отношении бактериальной культуры E. coli T61 в концентрациях 100 мкМ в изученных условиях. Интересно, что проведенные в прошлом году в аналогичных условиях исследования серии катионных порфиринатов фосфора позволили выявить соединение с высокой антибактериальной активностью в отношении бактериальной культуры E. coli T61. Так диэтокси((5,10,15,20)-тетрафенилпорфирин) фосфора полностью убивал штаммы бактерий E. coli T61 в течении 12 ч при краткосрочном облучении (1 мин) лазером (405 нм) при 37оС. При этом было установлено, что концентрация полумаксимального ингибирования составила IC50 = 3,3±1,6 мкМ. Для других исследованных порфиринов фосфора такой активности не удалось обнаружить, поэтому в этом году на примере дигидрокси((5-пирилил,10,15,20)-трифенилпорфирин)фосфора(V) было проведено исследование цитотоксичности с использованием клеток «human colonocarcinoma HCT-116» in vitro как в темноте, так и при облучении голубым светом. Исследования проводились Р.А. Акасовым (Сеченовский университет). Оказалось, что исследованный порфирин является токсичным для клеток HCT-116 (IC50=7.2±2.9 µM в темноте и 0.32±0.08 µM при облучении голубым светом мощностью 5 J/cm2). Необходимо отметить, что изученный порфирин превышает цитотоксичность ряда клинически одобренных фотосенсибилизаторов, например, Фотофрина и Фоскана. Интересно, что для данного порфирина удалось также обнаружить температурную зависимость люминесценции в водных растворах (исследование выполнено И.Е. Колесниковым, СПбГУ). Так, было показано, что времена жизни люминесценции, а также соотношение интенсивностей длинно- и коротковолновых полос люминесценции данного порфирина находятся в линейной зависимости от температуры в физиологическом диапазоне от 20 до 45оС. Установлено, что использование температурной зависимости времен жизни флуоресценции позволяет определять температуру с высочайшей чувствительностью - 0.24 % oC-1. Таким образом, проведенное комплексное исследование показало, что дигидрокси((5-пиридил,10,15,20)-трифенилпорфирин)фосфора(V)бромид может быть предложен как агент для тераностики онкологических заболеваний (внутриклеточный температурный сенсор и препарат для фотодинамической терапии).

 

Публикации

1. - Кольца, за которые держится жизнь Как управлять материей на молекулярном уровне Коммерсант, №33 от 19.11.2020, стр. 32 (год публикации - ).

2. Батищев О.В., Варламова Е.А., Калуцкий М.А., Константинова А.Н., Ермаков Ю.А., Мешков И.Н., Соколов В.С., Горбунова Ю.Г. How Orientation in Lipid Membrane Regulates the Antimicrobial Activity of Photosensitizers JACS, Направлено в печать (год публикации - 2021).

3. Бунин Д.А., Мартынов А.Г., Горбунова Ю.Г., Цивадзе А.Ю. Фталоцианины, функционализированные аминогруппами как предшественники катионных водорастворимых фотосенсибилизаторов для (А)ФДТ Сборник тезисов VIII Международной конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, - (год публикации - 2020).

4. Горбунова Ю.Г. Динамические процеcсы в химии координационных соединений с тетрапиррольными лигандами Сборник тезисов II научной конференции «Динамические процеcсы в химии элементоорганических соединений», посвященной 75-летию ИОФХ им. А.Е. Арбузова и Казанского научного центра РАН, - (год публикации - 2020).

5. Горбунова Ю.Г., Мартынов А.Г. Современный арсенал фотосенсибилизаторов – порфириноидов Сборник тезисов VIII Международной конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, - (год публикации - 2020).

6. Колесников И.Е., Курочкин М.А., Мешков И.Н., Акасов Р.А., Калиничев А.А., Колесников Е.Ю., Горбунова Ю.Г., Ладеранта Е. First Example of Water-Soluble Fluorescent Thermometers Based on Porphyrins Photosensitizers Materials and Design, - (год публикации - 2020).

7. Константинова А. Н., Харитонова Ю. В., Ташкин В. Ю., Соколов В. С. Стириловые красители di-4-ANEPPS и RH-421 как датчики протонов на поверхности липидных мембран Биологические мембраны, - (год публикации - 2020).

8. Кройтор А.П., Мартынов А.Г., Горбунова Ю.Г., Цивадзе А.Ю. Синтез предшественников водорастворимых и хиральных фталоцианинатов рутения Сборник тезисов VIII Международной конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, - (год публикации - 2020).

9. Мартынов А.Г., Горбунова Ю.Г., Цивадзе А.Ю. Водорастворимые катионные фталоцианины, полученные из аминометилированных моно- и дизамещенных фталонитрилов Сборник тезисов VIII Международной конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, - (год публикации - 2020).

10. Мингуа И.Х., Федоров А., Мешков И.Н., Ермаков Ю.Н., Горбунова Ю.Г., Соколов В.С. Adsorption and Permeation of Porphyrins through Lipid Membrane BIOPHYSICAL JOURNAL, v.118, №3, 78А (год публикации - 2020).