КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-13-00235

НазваниеПространственно затруднённые нитроксильные радикалы. Синтез и применение

РуководительГригорьев Игорь Алексеевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Года выполнения при поддержке РНФ 2019 - 2021 

КонкурсКонкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слованитроксильные радикалы, спиновые метки, магнитно-резонансная томография (МРТ), антиоксиданты, активные формы кислорода (АФК), СОД-миметики, нитроны, контрастирующие агенты, ESSEM, PELDOR

Код ГРНТИ31.21.00


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Нитроксильные радикалы – наиболее распространённый класс стабильных органических радикалов, нашедший множество применений в различных областях науки и техники. Важнейшей областью применения этих соединений в биологии является метод спиновых меток, в котором маленькие парамагнитные молекулы нитроксильных радикалов используются для исследования строения и свойств сложных молекулярных систем и механизмов жизненно-важных биохимических процессов. Благодаря развитию технологий ЭПР и технологий направленного введения спиновой метки в биомолекулы, этот метод стал всё чаще применяться, например, для исследования строения некристаллизующихся белков и их комплексов. Эта уникальная информация позволяет учёным приблизиться к пониманию того, как функционируют биомолекулы. Другие биологические применения нитроксильных радикалов связаны с их способностью вступать в окислительно-восстановительные реакции с некоторыми компонентами живых систем, например, с природными антиоксидантами или со свободными короткоживущими радикалами и активными метаболитами кислорода (АФК), определяющими окислительно-восстановительный баланс (статус). Нарушение последнего (окислительный стресс) связывают с возникновением и развитием различных заболеваний. Использование нитроксильных радикалов в качестве контрастирующих агентов или молекулярных зондов в ЯМР- или ЭПР-томографических исследованиях позволяет визуализировать ткани с аномальным окислительно-восстановительным статусом (опухоли, воспаления, области с нарушенным кровообращением). С другой стороны, способность нитроксильных радикалов активно реагировать со свободными радикалами и др. АФК давно пытаются использовать для борьбы с окислительным стрессом и связанными с ним заболеваниями. Развитию всех указанных выше областей применения мешает слишком быстрое химическое восстановление нитроксильных радикалов аскорбиновой кислотой и ферментативными системами живых клеток. Наиболее эффективным способом преодоления этого недостатка является введение нескольких объёмных (бóльших, чем метильная группа) заместителей в окружение нитроксильной группы. Показано, что такая модификация существенным образом увеличивает устойчивость нитроксильных радикалов к действию биогенных антиоксидантов. Известные на сегодняшний день методы синтеза таких пространственно затруднённых нитроксильных радикалов сложны и трудоёмки, что является главным фактором, ограничивающим их применение. Проект направлен на разработку новых удобных методов синтеза пространственно затруднённых нитроксильных радикалов и создание на их основе устойчивых к восстановлению спиновых меток и зондов, эффективных контрастирующих агентов для МРТ и медицинских препаратов. Для синтеза пространственно затруднённых нитроксильных радикалов пирролидинового ряда, обладающих наиболее высокой устойчивостью к восстановлению, авторы намерены использовать недавно разработанный ими новый удобный и легко масштабируемый метод синтеза, основанный на одностадийном построении замещённых пирролидинов через трёхкомпонентный домино процесс с участием аминокислот, кетонов и активированных алкенов. Авторы полагают, что, наряду с их другими оригинальными разработками, этот метод сделает новые нитроксильные радикалы легкодоступными соединениями и откроет путь к их широкому применению. Новые радикалы авторы предлагают использовать для синтеза высокоустойчивых спиновых меток и зондов, пригодных для проведения исследований непосредственно внутри живых клеток. Они также позволят получить специфически ориентированные гидроксиламиновые спиновые зонды для исследования внутриклеточных процессов с участием свободных радикалов. Другое направление исследований будет направлено на синтез многоспиновых макромолекулярных контрастирующих агентов для МРТ на основе спин-меченных биополимеров, например, декстрана и альбумина или на других наноразмерных носителях. В этой работе будет использован новый разработанный участниками проекта метод селективного ацилирования человеческого сывороточного альбумина по нескольким остаткам лизина с помощью предварительно модифицированного по аминогруппе тиолактона гомоцистеина. Известно, что модифицированные альбумины накапливаются в опухолях, и эту особенность можно использовать для их визуализации. Авторы полагают, что устойчивые в живых системах нитроксильные радикалы будут более эффективными антиоксидантами, поскольку скорость их взаимодействия с восстановителями в составе клетки резко уменьшится, а скорость реакции с супероксидным радикалом и другими активными формами кислорода не претерпит больших изменений. Авторы намерены синтезировать производные пространственно затруднённых нитроксильных радикалов, способные селективно накапливаться в митохондриях, которые являются основным источником супероксидного радикала в эукариотических клетках. Будет исследована биологическая активность полученных радикалов на моделях заболеваний, связанных с окислительным стрессом, а также возможность применения соответствующих гидроксиламинов и ацетоксиаминов для исследования внутриклеточных процессов с участием свободных радикалов и других активных метаболитов кислорода (АФК). Авторы полагают, что успешное осуществление проекта придаст новый импульс развитию современных методов исследования биологических систем, будет способствовать появлению эффективных методов диагностики и терапии социально значимых заболеваний.

Ожидаемые результаты
В результате реализации проекта: 1. Будут разработаны новые удобные методы синтеза пространственно затруднённых нитроксильных радикалов, отличающихся высокой устойчивостью к восстановлению. 2. Будет синтезирован набор новых спиновых меток с высокими временами жизни внутри клеток, пригодных для исследования структуры и функций биомолекул непосредственно во внутриклеточном пространстве. 3. На основе устойчивых к восстановлению нитроксильных радикалов будут синтезированы гидроксиламиновые спиновые зонды, специфично накапливающиеся внутри клеток и в митохондриях для измерения внутриклеточных АФК. 4. Будут синтезированы новые контрастирующие агенты, не содержащие тяжёлых металлов, и исследованы их функциональные свойства. 5. Будут синтезированы митохондриально-направленные антиоксиданты на базе пространственно затруднённых нитроксильных радикалов и исследована их биологическая активность на моделях некоторых заболеваний. Проблема недостаточной устойчивости нитроксильных радикалов в живых системах была обозначена около полувека назад и с тех пор различные группы исследователей разными способами пытались её решить. Наиболее выдающиеся результаты на этом пути достигнуты недавно с помощью 2,2,5,5-тетраэтил-замещённых нитроксильных радикалов пирролидинового и пирролинового рядов. Показано, что они превосходят по устойчивости все известные органические свободные радикалы, в том числе триарилметильные (тритильные, ТАМ). Однако сложность известных методов синтеза препятствует широкому применению этих радикалов. Найденный авторами метод синтеза аналогичных соединений намного проще и производительнее, при этом получающиеся радикалы не уступают по устойчивости описанным в литературе или превосходят их. Предварительные эксперименты показали, что они пригодны для получения функциональных производных - спиновых меток и зондов. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что предложенный метод позволит решить перечисленные выше задачи 2-5, которые отвечают наболевшим запросам биофизиков, биологов и медиков, причём эти решения не потребуют больших трудовых и материальных затрат. Более того, не вызывает сомнения, что такие радикалы найдут применение и в других областях, таких, например, как химия полимеров, где поиски экономичных путей синтеза пространственно затруднённых радикалов продолжаются. Значение новых спиновых меток для структурной биологии и биофизики трудно переоценить. Количество публикуемых работ по применению технологий направленного введения спиновых меток для исследования структуры биомолекул и их комплексов растёт из года в год. Более того, высказываются мнения, что именно успехи в синтезе новых спиновых меток будут основной движущей силой прогресса в этой области, поскольку развитие физических методов и методов молекулярной биологии в последние годы шло опережающими темпами. Синтез устойчивых к восстановлению аналогов классических спиновых меток откроет новые горизонты для развития метода спиновых меток, позволит проникнуть внутрь живой работающей клетки и исследовать протекающие там процессы. Это давняя мечта биофизиков, и в настоящее время человечество, наконец, подходит к её осуществлению. Гидроксиламиновые спиновые зонды используются для изучения роли свободных радикалов в живых системах. Область применения гидроксиламиновых спиновых зондов быстро расширяется в последние годы в виду простоты и эффективности метода. Одна из нерешённых проблем метода - измерение митохондриальной продукции АФК в тканях живых организмов. Нарушение функций митохондрий связывают с развитием окислительного стресса и различных патологических состояний. Использование в таких исследованиях гидроксиламинов - производных тетраметильных нитроксильных радикалов неэффективно из-за очень быстрого восстановления образующихся радикалов. Решить проблему помог бы синтез селективно накапливающихся в митохондриях гидроксиламинов - производных, устойчивых к восстановлению нитроксильных радикалов. Важной особенностью проводимых исследований является то, что разрабатываемые средства диагностики являются дополнением к обычным методам МРТ и в случае успеха не потребуют разработки новой дорогостоящей аппаратуры. Исследования по созданию органических нано-размерных контрастов активно развиваются в течение последних пяти лет, но в них используются в качестве базовых нитроксильных фрагментов спиро-циклогексановые производные, устойчивость которых гораздо ниже тетраэтильных аналогов. Поэтому для повышения устойчивости радикалы встраивают в сложные полимерные матрицы, ограничивающие доступ восстановителей к нитроксильным фрагментам. Авторы полагают, что использование новых нитроксильных радикалов позволит упростить строение нано-размерных контрастов и увеличить времена их жизни. При этом, отсутствие необходимости погружать нитроксильные радикалы в полимерную матрицу будет способствовать улучшению спинового обмена с молекулами воды, что в свою очередь приведет к увеличению релаксивности. Биологическая активность, которую авторы ожидают от новых соединений, касается наиболее распространённых и социально значимых заболеваний – сердечно-сосудистых, онкологических и нейродегенеративных. Несмотря на то, что исследования биологической активности нитроксильных радикалов ведутся давно, интерес к ним не иссяк и постоянно подогревается новыми публикациями и патентами. Важным преимуществом новых нитроксильных радикалов является их низкая окислительная активность - в отличие от тетраметильных аналогов, они не будут взаимодействовать с естественной антиоксидантной системой живых тканей и поэтому смогут в полной мере проявить свои защитные свойства. Даже при самом неблагоприятном исходе, полученная в ходе этих исследований информация поможет в разработке новых методов терапии. Таким образом, ожидаемые в рамках этого проекта результаты соответствуют мировому уровню или превосходят его.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Достигнутые научные результаты в 2019 г.: 1. Синтезирована серия пространственно затруднённых нитроксильных радикалов пирролидинового и пирролинового рядов и изучены параметры их ЭПР спектров. Для синтеза новых радикалов были опробованы разные подходы: а) присоединение металлорганических соединений к 1-пирролин-1-оксидам, полученным через трехкомпонентную домино реакцию аминокислот, кетонов и диполярофилов с последующим окислением в нитрон, или через рециклизацию енаминокетонов имидазолинового ряда; По данному материалу подготовлена статья в Molecules; б) через внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение в алкенилнитронах с последующим раскрытием цикла и окислением (для спироциклических радикалов). По данному материалу опубликована статья в Beilstein Journal of Organic Chemistry. Отработана методика, позволяющая переходить к радикалам пирролиновой серии, которые обладают более узкими линиями в ЭПР спектрах и могут использоваться в качестве спиновых меток, поскольку не содержат асимметрических центров и не приводят к образованию диастереомерной смеси продуктов. Этот материал частично вошёл в ещё одну статью, подготовленную для Molecules. В числе синтезированных радикалов несколько спиновых меток, отличающихся способностью ковалентно связываться с биомолекулами и представляющих интерес для структурно-биологических исследований внутри живой клетки. По части этого материала готовится статья. 2. Изучены кинетики восстановления полученных нитроксильных радикалов и их функциональных производных аскорбиновой кислотой и рассчитаны константы скоростей реакции. Показано, что некоторые из полученных радикалов более чем на порядок превосходят по устойчивости к восстановлению все известные нитроксильные радикалы. 3. Получены данные по распределению пространственно затрудненных нитроксильных радикалов в органах животных и их устойчивости в тканях и гомогенатах. Показано, что значительные концентрации радикалов сохраняются в тканях спустя час после инъекции. 4. Синтезирован набор пространственно затруднённых нитроксильных радикалов с функциональными группами, способствующими накоплению в митохондриях: получены устойчивые к восстановлению производные, содержащие трифенилфосфониевые, аминогруппы (первичные, вторичные и третичные) и ацетоксиметиловые эфиры. 5. Получены полирадикальные производные человеческого сывороточного альбумина, определены релаксивности, зарегистрированы МРТ-фантомы. Показано, что на основе альбумина можно получить контрастирующие агенты с высокой биосовместимостью для использования in vivo. По данному материалу подготовлена к отправке в Molecules статья. 6. Изучен процесс постепенного высвобождения нитроксильного зонда из полимерной матрицы для определения перспектив процесса «доставки» в гранулах полилактида лекарственных препаратов. Подобные методы «доставки» могут быть использованы для поддержания постоянной концентрации нитроксильного зонда в крови или в тканях. Обнаружена зависимость скорости высвобождения от размера спин-меченого зонда, а также снижение рН среды внутри гранул, что необходимо учитывать при импрегнации фармпрепаратов, чувствительных к кислотному гидролизу. По данной работе подготовлена статья, которая направлена в The Journal of Supercritical Fluids

 

Публикации

1. Голубевва Е.Н., Чумакова Н.А., Кузин С.В., Григорьев И.А., Калай Т., Короткевич А.А., Богородский С.Е., Кротова Л.И., Попов В.К., Лунин В.В. Paramagnetic Bioactives Encapsulated in Poly(D,L-lactide) Microparticules: Spatial Distribution and In Vitro Release Kinetics The Journal of Supercritical Fluids, - (год публикации - 2020).

2. Добрынин С., Куцейкин С., Морозов Д., Крумкачёва О., Спицина А., Сильников В., Ангеловски Г., Боуман М., Кирилюк И., Чубаров А. Synthesis and in vitro phantom MRI studies of Human serum albumin labelled with nitroxides as a potential contrast agents for MRI Molecules, - (год публикации - 2020).

3. Добрынин С.А., Гатилов Ю.В., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Multicomponent domino reaction as a key step on the pyrrolidine nitroxide synthesis The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P.18 (год публикации - 2019).

4. Добрынин С.А., Хорошунова Ю.В., Кирилюк И.А. Способ получения 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин-1-оксила -, RU 2702331 (год публикации - ).

5. Журко И.Ф., Добрынин С.А., Глазачев Ю.И., Комаров Д.А., Бобко А.А., Кирилюк И.А. Cyclic nitroxides with tert-butyl group at alpha-carbon The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P.55 (год публикации - 2019).

6. Журко И.Ф., Добрынин С.А., Городецкий А.А., Глазачев Ю.И., Гатилов Ю.В., Черняк Е.И., Багрянская Е.Г., Кирилюк И.А. 2-Butyl-2-tert-butyl-2,2-diethylpyrrolidine-1-oxyls: Synthesis and properties Molecules, - (год публикации - 2020).

7. Морозов Д.А., Добрынин С.А., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. 2,2,5,5-tetraethyl substituted pyrroline nitroxides: synthesis and transformations The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan (год публикации - 2019).

8. Таратайко А.И., Добрынин С.А., Зайцева Е.В., Кирилюк И.А. 2-Functionalized sterically shielded pyrrolidine nitroxides The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P. 56 (год публикации - 2019).

9. Хорошунова Ю.В., Морозов Д.А., Таратайко А.И., Гладких П.Д., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Synthesis of 1-azaspiro[4.4]nonan-1-oxyls via intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition Beilstein J. Org. Chem, Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 2036–2042 (год публикации - 2019).

10. Хорошунова Ю.В., Морозов Д.А., Таратайко А.И., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Conformationally rigid pyrrolidine nitroxides: synthesis and transformations The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P.19 (год публикации - 2019).

11. Хорошунова Ю.В., Морозов Д.А.,Таратайко А.И., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Синтез конформационно жестких спиновых меток на основе нитроксильных радикалов ряда пирролидина Сборник докладов Пятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии. МОБИ-ХимФарма-2019» / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : Издательство «Перо», 2019. – 261 с., Сборник докладов Пятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : Издательство «Перо», 2019. – с.103 (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Достигнутые научные результаты в 2020 г.: 1. Синтезирована серия новых пространственно затруднённых нитроксильных радикалов ряда пирролина и пирролидина, в том числе с гидрофильными фрагментами. В работе использовались как разработанные нами в предыдущий отчетный период подходы, так и новые решения. Из последних следует особо отметить разработанный в 2020 г метод получения ранее недоступных нитроксильных радикалов со спиро-(2-карбоксициклопентановым) фрагментом, открывающего путь к спиновым меткам, сочетающим высокую устойчивость к восстановлению с высокими временами расфазировки спинового эха при температурах выше 80 К. 2. Исследованы кинетики восстановления полученных зондов в модельных системах, определены константы скорости восстановления аскорбатом и тиотреитолом. Полученные нитроксильные радикалы показали самую высокую устойчивость к действию биогенных восстановителей среди всех известных. 3. На базе квантово-химических расчетов сформулированы рекомендации для дальнейшего повышения устойчивости нитроксильных радикалов к восстановлению. 4. Определены факторы, обусловливающие появление больших констант СТВ на атомах водорода пирролидиновых нитроксильных радикалов в спектрах ЭПР. Предложены пути преодоления уширения линий в спектрах ЭПР, в том числе и без использования изотопного обогащения. 5. Синтезированы новые пространственно затрудненные спиновые метки, предполагающие разнообразное применение. В частности, бис(спироциклогексановые) метки обладают длинными временами релаксации, что позволяет проводить измерения ПЭЛДОР без использования ультранизких температур. Предложена модифицированная методика синтеза бис(спироциклогексановой) метки с терминальной ацетиленовой группой, позволяющая повысить выход этой метки (статья по этому материалу повторно направлена в Tetrahedron после переработки). Разработан способ получения спиновых меток с ацилирующим фрагментом в спироциклопентановом фрагменте. 6. С использованием новых спиновых меток получены полирадикальные зонды и контраст-реагенты на основе органических радикалов (ORCA) для МРТ, в том числе на основе человеческого сывороточного альбумина. Предложен новый подход, позволяющий получать конъюгаты с улучшенной релаксивностью, содержащие в 2-3 раза больше нитроксильных фрагментов, чем ранее использованный метод, причём без образования заметных количеств олигомеров. 7. Проведены токсикологические исследования некоторых спиновых зондов для применения на животных с целью визуализации органов и патологических состояний. 8. Изучен процесс постепенного высвобождения нитроксильного зонда из полимерной матрицы как модель систем доставки лекарственных средств с помощью гранул (D, L)-полилактида (PDLLA). Такие системы могут быть использованы для поддержания постоянной концентрации нитроксильного зонда в крови или в тканях. Представлена математическая модель кинетики высвобождения, основанная на порообразовании в пленках PDLLA. Основным фактором, определяющим высвобождение парамагнитного зонда, является образование пор, связанных с поверхностью, тогда как вклад диффузии радикала через полимерную матрицу незначителен (статья по данной работе направлена в редакцию Polymers после переработки).

 

Публикации

1. - Органический препарат поможет сделать МРТ безопаснее и точнее ТАСС Наука, - (год публикации - ).

2. - Препарат на основе белка плазмы крови сделал МРТ безопаснее и точнее Российская газета новостей, - (год публикации - ).

3. - Российские химики придумали, как сделать МРТ точнее Поиск, - (год публикации - ).

4. - Препарат на основе белка плазмы крови сделал МРТ безопаснее и точнее News-Line, - (год публикации - ).

5. - Препарат на основе белка плазмы крови сделал МРТ безопаснее и точнее Газета.RU, - (год публикации - ).

6. Голубева Е.Н., Чумакова Н.А., Кузин С.В., Григорьев И.А., Калай Т., Короткевич А.А., Богородский С.Е., Кротова Л.И., Попов В.К., Лунин В.В. Paramagnetic bioactives encapsulated in poly(D,L-lactide) microparticules: Spatial distribution and in vitro release kinetics The Journal of Supercritical Fluids, - (год публикации - 2020).

7. Добрынин С.А., Куцейкин С.С., Морозов Д.А., Крумкачева О.А., Спицина А.С., Гатилов Ю.В., Сильников В.Н., Ангеловски Г., Боуман М.К., Кирилюк И.А., Чубаров А.С. Human Serum Albumin Labelled with Sterically-Hindered Nitroxides as Potential MRI Contrast Agents Molecules, - (год публикации - 2020).

8. Журко И.Ф., Добрынин С.А., Городецкий А.А., Глазачев Ю.И., Рыбалова Т.В., Черняк Е.И., Асанбаева Н.А., Багрянская Е.Г., Кирилюк И.А. 2-Butyl-2-tert-butyl-5,5-diethylpyrrolidine-1-oxyls: Synthesis and Properties Molecules, - (год публикации - 2020).

9. Полиенко Ю.Ф., Куприкова Н.М., Пархоменко Д.А., Гатилов Ю.В., Черняк Е.И., Кирилюк И.А. Synthesis of 2,5-Bis(spirocyclohexane)-Substituted Nitroxides: New Spin Labeling Agents Tetrahedron, - (год публикации - 2020).

10. Чумакова Н.А., Голубева Е.Н., Кузин С.В., Иванова Т.А., Григорьев И.А., Костюк С.В., Мельников М.Я. New insight to the mechanism of drug release from poly(D,L- lactide) film by electron paramagnetic resonance Polymers, - (год публикации - 2020).