Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В ходе выполнения Проекта в 2019 г. согласно плану проведены следующие исследования и получены соответствующие результаты. 1) Катализируемое комплексами металлов присоединение триметилсилилцианида к терминальным алкинам. Изучено металл-катализируемое присоединение триметилсилилцианида к терминальным алкинам. В качестве модельного субстрата использован легкодоступный фенилацетилен. В присутствии солей двухвалентного палладия, таких как Pd(OAc)2 и PdCl2 при добавлении каталитических количеств пиридина в толуоле при 120оС реакция проходила с высокой регио- и стереоселективностью с образованием продукта присоединения по Марковникову (α-циано) с соотношением Z:E-изомеров 97:3. Максимальный выход составил 78%. Гидроцианирование фенилацетилена ацетонциангидрином удалось осуществить в условиях катализа комплексом нульвалентного никеля, получавшегося in situ восстановлением NiCl2*6H2O в диметилформамиде. В данном случае реакция протекала регио- и стереоселективно, приводя к образованию нитрила коричной кислоты, т.е. продукта анти-Марковниковского типа. 2) Каталитическое гидросилилирование алкенов и алкинов. Установлено, что трифенилсилан присоединяется к бутилметакрилату и бутилакрилату с образованием антимарковниковского продукта с высоким выходом. Реакция проходит в мягких условиях, при комнатной температуре при катализе гомогенным катализатором бисацетонитрильным комплексом дихлорида платины. Наночастицы никеля катализируют присоединение более активного дифенилсилана к гексену-1 в мягких условиях при комнатной температуре. При этом селективно образуется антимарковниковский продукт. Еще более реакционноспособный трихлорсилан присоединяется к бутилакрилату с образованием соответствующего антимарковниковского аддукта при катализе комплексом йодида одновалентной меди с тетраметилэтилендиамином. Реакция проходит региоселективно в мягких условиях при комнатной температуре. Дифенилсилан присоединяется к фенилацетилену при катализе ацетилацетонатом кобальта в смеси с лигандом дифенилфосфиноферроценом (DPPF). Реакция проходит регио- и стереоселективно в мягких условиях при комнатной температуре с образованием единственного продукта антимарковниковского присоединения с высоким выходом. 3) Каталитическое присоединение 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолана) (бис(пинаколато)дибора) и тиофенолов к алкинам. Найдено, что синтезированный нами иммобилизованный на диоксид титана комплекс меди с фенантролином Cu(3-Pphen)TiO2 промотирует присоединение связи В-В с терминальным и интернальным алкинам, позволяя практически с количественным выходом получать целевые продукты присоединения. Реакцию проводят в присутствии трифенилфосфина (6 мол%) и трет-бутилата калия (10 мол%) при комнатной температуре. Иммобилизованный катализатор сохраняет свою активность в 5 циклах. Показано, что гетерогенный катализатор Cu(3-Pphen)TiO2 катализирует региоселективное присоединение тиолов к алкинам. Различные ароматические алкины образовали соответствующие винилсульфиды с высокими или количественными выходами. Обнаружено, что заместитель в пара-положении ароматического кольца оказывает влияние на соотношение Z и E изомеров. 4) Металл-катализируемый синтез трифторзамещенных индолин-2-илметиленов и хинолин-3-илфосфонатов. В качестве модельной реакции для получения целевых гетероциклов использовали взаимодействие трифторметилкетона с диэтилэтинилфосфонатом. В оптимизированных условиях (CuI/PPh3/K2CO3/ТГФ) удается получить целевой фосфорилированный индолин-2-илметилен практически с количественным выходом. При использовании соли серебра AgSbF6 в качестве катализатора реакция прошла с образованием фосфорзамещенного хинолина также практически с количественным выходом. Различные результаты реакции кетонов с этинилфосфонатом в зависимости от природы катализатора можно объяснить реализацией различных механизмов. Для расширения применимости реакции образования хинолин-3-илфосфонатов использовали 2-замещенные этинилфосфонаты в оптимизированных каталитических условиях (P(C6F5)3AuCl/AgSbF6/ДХЭ), получен ряд других замещенных хинолинов с выходами от хороших до высоких. 5) Медь-катализируемое внутримолекулярное гидроаминирование в синтезе циклических сульфамидов (сультамов). Разработан новый подход к сультамам, основанный на использовании более доступных Cu-содержащих катализаторов, при этом доступные 2-галогенбензолсульфамиды были введены в Cu-катализируемую реакцию Соногаширы, при этом образующиеся продукты сочетания в условиях реакции вступали в тандемную циклизацию, и в результате внутримолекулярного гидроаминирования тройной связи образовывались целевые сультамы. Установлено, что синтез сультамов при алкинилировании 2-бром-бензолсульфамидов может быть осуществлен при катализе 10% CuI и 20% L-пролина в ацетонитриле при 100 °C в присутствии K2CO3. При проведении реакции с рядом терминальных ацетиленов, реакция внутримолекулярного гидроаминирования перестает быть региоселективной и приводит к образованию смеси сультамов, в результате как 6-endo-, так и 5-exo-циклизации. Соотношение региоизомеров меняется в зависимости от структуры терминального ацетилена. 6) Разработка синтеза оптически активных производных β-аминокислот, содержащих фрагмент пиррола, с помощью энантиоселективной реакции Фриделя-Крафтса В реакциях пиррола с аминометиленмалонатами изучено влияние размера и электронных свойств защитной группы у атома азота на выход и энантиоселективность реакции. Для этой цели синтезированы аминометиленмалонаты с разными защитными группами (PG): Ac, Boc, Boc2, Cbz, Cbz2, Phth, Ph2C. Исследованы реакции защищённых аминометиленмалонатов с пирролом в условиях катализа комплексом Cu(OTf)2 c хиральным бис(оксазолиновым) лигандом i-PrBox при комнатной температуре. Установлено, что ацетильное производное (PG = Ac), а также соединения с PG = Boc, Cbz, бензофенониминиевой защитой не реагируют с пирролом в описанных условиях; в реакции пиррола с аминометиленмалонатом, защищённым двумя Boc-группами, наряду с продуктом присоединения пиррола имело место образование продукта отщепления Boc2NH от продукта присоединения; в случае аминометиленмалоната с фталимидной защитой реакция с пирролом гладко протекала при комнатной температуре за 24 ч, приводя к продукту присоединения пиррола с выходом 89% и энантиомерным избытком 41%. Использование в качестве катализатора комплекса Cu(OTf)2/i-PrBox при 5 °C привело к увеличению ee до 55%, а при замене лиганда i PrBox на t BuBox в реакции с незамещённым пирролом удалось повысить ee до 82%. 7) Органокатализ в присоединении активированных аренов по электроноакцепторной двойной связи. Отработаны условия присоединения электронообогащенных ароматических соединений к акцепторам Михаэля в присутствии хиральных органокатализаторов. Присоединение активированного арена - 1-(3-метоксифенил)пирролидина к метиловому эфиру 4-оксобут-2-еновой кислоты осуществили в присутствии катализатора МакМиллана (10-20 мол%) – производного имидазолинона –с образованием хирального альдегида с выходом 68%. Энантиомерную чистоту определяли с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе, предварительно восстановив альдегид боргидридом натрия в метаноле в соответствующий лактон с выходом 62%. Оптическая чистота продукта составила 82% ее. В аналогичных условиях реакция присоединения 4-(3-метоксифенил)морфолина к активированному алкену прошла с выходом продукта 39%, а после восстановления в лактон и его анализа с помощью ВЭЖХ оказалось, что энантиомерный избыток составил 24%. При присоединении N,N’-ди(3-метоксифенил)пиперазина к двум молекулам активированного алкена, несмотря на низкий выход продукта двойного присоединения, энантиомерный избыток в данной реакции составил 44%. 3-Метоксифенилпроизводные 1-аза-15-краун-5 и 1-аза-18-краун-6 эфиров в данной реакции дали следующие результаты: в реакциях присоединения по Михаэлю выходы продуктов составили 45 и 68%, а при восстановлении в соответствующие лактоны – 67 и 63%, при использовании производного 1-аза-15-краун-5 реакция прошла без хиральной индукции, однако, в случае производного 1-аза-18-краун- энантиомерный избыток составил 27%.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
1. Каталитическое гидросилилирование терминальных алкенов. В ходе реализации Проекта были предприняты исследования по использованию наночастиц палладия для гидросилилирования терминальных алкенов. На первом этапе были проведены реакции модельного дифенилсилана с гексеном-1, стиролом и бутилакрилатом. Показана возможность использования наночастиц палладия. стаблизированных бифосфиновым лигандом БИНАП (PdNPs-BINAP). Изучение наночастиц никеля в реакциях гидросилилрования алкенов показало, что наночастицы, получаемые in situ из трет-бутоксида никеля, достаточно эффективны в реакции гидросилилирования гексена-1, при этом выход продукта присоединения по Марковникову достигает 61%. Более эффективным катализатором на основе никеля оказались наночастицы, полученные восстановлением солей Ni(II) гидразингидратом. В данной реакции наблюдалась инверсия региоселективности – образовывался анти-Марковниковский продукт присоединения. Более эффективным катализатором на основе никеля оказались наночастицы, полученные восстановлением солей Ni(II) гидразингидратом. При этом наблюдалась инверсия региоселективности – образовывался анти-Марковниковский продукт присоединения. 2. Каталитическое гидросилилирование терминальных алкинов. В части изучения гидросилилирования алкинов получены следующие результаты. Оказалось, что каталитическая система PdNPs-BINAP позволяет проводить взаимодействие стирола с органосиланами с образованием продуктов присоединения против правила Марковникова, с транс-конфигурацией двойной связи, с выходами до 88%. Наиболее интересным оказалось гидросилилирование в присутствии комплексов кобальта (II). Показано, что при использовании каталитических систем Co(acac)2/dppf или Co(acac)2/dppp в ДМА при 90-110оС удается провести гидросилилирование алкинов региоселективно, с образованием продукта присоединения по Марковникову, при этом образуется транс-дизамещенный алкен. Наилучший результат показала реакция фенилацетилена с дифенилсиланом, позволив получить целевой продукт с выходом 94%, во всех случаях лиганд dppp оказался более эффективным, чем dppf. 3. Исследование каталитического гидроборирования алкинов. Изучено медь-катализируемое гидроборирование этинилфосфонатов под действием стабильного на воздухе бис(пинакол)диборана, установлено, что в зависимости от состава каталитической системы образуется разное соотношение продуктов гидроборирования и гидрирования (с образованием цис-алкена). Показано, что для увеличения выхода продукта гидроборирования лучше подходят катализаторы на основе одновалентной меди с такими лигандами, как бидентатные XantPhos, dppe и dcpe. Среди опробованных активаторов неожиданно эффективной оказалась активированная нейтральная окись алюминия. Преимущество, даваемое упрощенной методикой синтеза винилборатов, использовано для синтеза эфиров более стабильных винилборных кислот из доступных терминальных ацетиленов. На модельной реакции 4-этиниланизола с бис(пинакол)дибораном было показано, что использование трифенилфосфина в качестве лиганда дает больший выход продукта присоединения, чем DPEPhos и dcpe. В найденных условиях было изучено взаимодействие некоторых терминальных арилацетиленов с бис(пинакол)дибораном, полученные эфиры винилборных кислот были с высокими выходами выделены колоночной хроматографией на силикагеле. 4. Получение трифторметилзамещенных фосфонированных гетероциклов с использованием диэтил 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-инилфосфоната В три стадии синтезирован новый предшественник для синтеза разнообразных гетероциклических систем – диэтил 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-инилфосфонат. Для синтеза трифторметилзамещенных фосфонированных пиразолов были подобраны условия реакции присоединения диэтил 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-инилфосфоната с фенилгидразином. При проведении реакции в дихлорметане в присутствии 2 мол% Cu(OAc)2 удалось провести циклизацию хемоселективно и повысить выход искомого пиразола до 97% в реакционной смеси. В оптимизированных условиях была получена серия диэтил 1-арил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-илфосфонатов с выходами 69-80%. Серия изомерных пиразолов была получена с хорошими выходами при использовании ацетонитрила в качестве растворителя, а промежуточно образующиеся устойчивые пиразолины были переведены в пиразолы in situ взаимодействием SOCl2 c пиридином (выходы до 74%). Изучено взаимодействие диэтил 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-инилфосфоната с 1-(2-аминофенил)этанонами, при этом без катализатора был получен диэтил 6-бром-3-(2,2,2-трифторацетил)-4-(трифторметил)хинолин-2-илфосфонат с выходом 55%. Синтез диэтил 4-метилхинолин-2-илфосфоната из 1-(2-аминофенил)этанона осуществили в присутствии одного эквивалента K2CO3 в толуоле при 60оС, при этом выход целевого соединения составил 85%. В реакцию в аналогичных условиях была введена серия 2-аминофенилкетонов, в результате были получены диэтил 4-алкил(арил)хинолин-2-илфосфонаты с выходами 70-80%. 5. Использование 3-арилпропаргиловых спиртов в медь-катализируемом синтезе толанов Разработан удобны и эффективный метод синтеза диарилацетиленов, подобраны условия Cu-катализируемого кросс-сочетания пропаргиловых спиртов с арилгалогенидами, показано, что наилучшие выходы получаются в присутствии таких лигандов, как 8-оксихинолин и N,N-диэтилсалициламид при проведении реакции в толуоле при добавлении ПЭГ-600. В оптимизированных условиях проведен синтез ряда замещенных толанов, в результате была получена серия продуктов с выходами от умеренных до высоких (вплоть до 88%). Хорошие выходы были достигнуты в реакции с рядом гетарилиодидов, среди которых иодпроизводные тиофена, пиридина и хинолина. Примечательно, что реакция вполне применима и к ряду арилбромидов. 6. Реакции азид-алкильного циклоприсоединения к алкинам. Получив серию 2-азидобензолсульфонамидов, отработали методы введения этих соединений в реакции азид-алкнинового присоединения с иодацетиленами. Обнаружено, что реакции циклоприсоединения эффективно проходят в присутствии каталитических количеств CuI, порошковой меди и ТТТА (трис{[1-(трет-бутил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}амин). В результате получена обширная серия триазолилбензолсульфонамидов с выходами до 86%. Обнаружено, что только пространственные препятствия у тройной связи в сильной степени затрудняют процесс, в то время как наличие объемистых заместителей у атома азота в бензолсульфонамидах не влияет на протекания реакций. Также на циклоприсоединение не оказывают серьезного влияния заместители в ароматическом кольце. В аналогичных условиях исследовано протекание реакции азид-алкинового циклоприсоединения других орто-замещенных арилазидов – 2-азидобензиловых спиртов. Выходы целевых продуктов, содержащих заместители как фенильном ядре, так и в триазольном кольце, составили от 65 до 97%. В ходе выполнения Проекта также изучено циклоприсоединение иодалкинов к N-ацилпроизводным орто-азидбензиламинов. В описанных условиях были синтезированы разнообразные 4-замещённые 5-иодтриазолы, содержащие тозильный заместитель у атома азота, все полученные иодтриазолы были выделены с высокими выходами (76-99%). Показано что природа заместителя в иодалкине практически не влияет на эффективность циклоприсоединения. 7. Реакция Фриделя-Крафтса с участием электронообогащенных ароматических и гетероароматических соединений и электронодефицитных алкенов. Изучение реакции Фриделя-Крафтса с участием электронообогащенных ароматических и гетероароматических соединений и электронодефицитных алкенов показало следующее. Аза-гетероциклы, такие как 1,2,4-триазол и имидазол, в присутствии Yb(OTf)3 в CH2Cl2 или ТГФ гладко присоединяются к фталимидометиленмалонату с высокими выходами (около 95% в реакционной смеси). В результате неасимметрической реакции 4-гидроксикумарина с трифторметилпируватом в тетрагидрофуране можно получить два таутомера целевого продукта присоединения. Обнаружено, что при использовании разных растворителей (CH2Cl2 и ТГФ) в энантиоселективной реакции 4-гидроксикумарина с метилтрифторметилпируватом происходит преимущественное образование разных энантиомеров, что свидетельствует о стереодивергентности процесса.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В 2021 г. реализация Проекта проходила в целом в соответствии с планом исследований. Изучалось каталитическое гидросилилирование алкенов и алкинов в присутствии различных катализаторов, на основе фосфонатзамещенных и трифторацилзамещенных алкинов получены функционализированные триазолы и пиразолы. Региодивергентный синтез CF3-замещенных хинолинилфосфонатов стал возможен благодаря использованию катализа комплексами меди и золота реакций циклоприсоединения 3-оксопроп-1-ин-1-илфосфонатов к 2-аминотрифторацетофенонам. Детально изучено действие окиси алюминия как инициатора медь-катализируемого гидроборирования алкинов, в CuI-катализируемое кросс-сочетание с 4-иоднитробензолом была введена серия различных 3-(гет)арилпропаргиловых спиртов с образованием серии функционализированных алкинов. Продолжено исследование энантиоселективной реакции 4-гидроксикумарина с метилтрифторпируватом с целью получения хиральных соединений, содержащих в своём составе два фармакофорных фрагмента. Изучена фотокаталитическая тримолекулярная реакция арилдиазониевой соли со стиролом и цианид-ионом как пример региоселективной бифункционализации алкенов. 1) Каталитическое гидросилилирование алкенов, чрезвычайно важное для промышленности, характеризуется тем, что наиболее широко применяемым в промышленности катализатором гидросилилирования является платина, ее соли и комплексы. Это связано с исключительной активностью этих катализаторов, позволяющих использовать их в малых количествах и получать высокие выходы продуктов присоединения. В связи с этим в работе поставлена цель, с одной стороны, попытаться заменить платину на никель, а с другой, найти наиболее эффективные пути иммобилизации платины без потери ее активности. Исходя из этого были изучены в качестве катализатора K2PtCl4 и H2PtCl6 в присутствии ионных жидкостей. В результате установлено, что при отсутствии растворителя в аргоне при 30оС достигается прекрасная конверсия до 95% и полная -селективность присоединения. В ряде случаев обнаружен индукционный период до 24 ч, при этом выделенный катализатор в последующем цикле уже через 1 ч обеспечивает выход до 95%. Высокий выход сохраняется в некоторых ионных жидкостях в 10 и даже 18 последовательных циклах. 2) Разработаны региоселективные и региодивергентные синтезы азотсодержащих гетероциклов с использованием изменения природы катализатора. Так, в реакции 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-инилфосфоната с бензилазидом в общем образуется смесь изомеров, но их соотношение зависит от используемого растворителя, например, при 80оС в ацетонитриле основным продуктом является соответствующий триазол-5-илфосфонат. Продемонстрирована возможность однореакторного синтеза серии пиразолилфосфонатов с высокими выходами при взаимодействии диэтил этинилфосфоната с ацилхлоридами. В реакции 3-оксопроп-1-ин-1-илфосфонатов с фенилгидразином образуются изомерные N-замещенные пиразолилфосфонаты. Двухстадийным методом синтезированы CF3-замещенные пиразолкарбоксилаты, которые были введены в реакцию с фенилгидразином и в результате селективно получены изомерные пиразолы. Разработан дивергентный синтез изомерных полизамещенных хинолинилфосфонатов с использованием Cu- и Au-катализируемой реакции 2-аминотрифторацетофенонов и 3-оксопроп-1-ин-1-илфосфонатов, при этом трифлат меди промотирует образование производных хинолин-2-илфосфоната, а комплекс золота с карбеновым лигандом приводит к получению производных хинолин-3-илфосфоната. 3) Осуществлена оптимизация условий реакции β-борирования 4-метоксифенилацетилена в присутствии каталитических количеств хлорида меди (I) с использованием окись алюминия как активатор катализатора. Установлено, что выход продукта гидроборирования выше для арилацетиленов, содержащих электронодонорные заместители. Понижение выходов для ацетиленов, содержащих электроноакцепторные группы, частично обусловлено протекающей побочно реакцией гидроборирования продукта реакции с образованием диборированного производного. В схожих условиях в реакцию вступают и некоторые интернальные арилалкины: с высоким выходом проходит с толанами, в том числе содержащими электроноакцепторные заместители, а также реакция региоселективно протекает в случае 1-фенилпропина. Для субстратов, которые характеризуются неполным протеканием реакции, удалось дополнительно оптимизировать процедуру, использовав в качестве предшественника медного катализатора ацетат меди (II), что также позволило существенно сократить время протекания реакции. Обнаружено, что реакция пропаргилиндола, катализируемая CuCl и PPh3 в присутствии окиси алюминия проходит с образованием смеси региоизомерных винилборонатов в соотношении 1:1. Удачным подбором фосфиновых лигандов оказалось возможным получать региоизомерные винилборонаты в чистом виде исходя из N-пропаргилиндола. 4) Синтезирована серия диарилцетиленов, необходимых для их дальнейшего использования в реакциях присоединения. Для этой цели в кросс-сочетание с 4-иоднитробензолом была введена серия различных 3-(гет)арилпропаргиловых спиртов. Предложенный тандемный синтез толанов применим, в том числе, для ряда электронодефицитных алкинов. Хорошие выходы толанов (62–65%) достигаются для генерируемых in situ анионов п-нитро- и п-цианофенилацетиленов. Высокие выходы 81–82% наблюдаются в реакции с 3-пиридил- и 2-хинолилзамещёнными пропаргиловыми спиртами. 5) 4-Гидроксикумарины, как и огромное количество других производных кумарина (2Н-хромен-2-она), входят в состав многих природных соединений. Природные и синтетические представители этого семейства обладают широким спектром биологической активности. С целью увеличения энантиоселективности реакции 4-гидроксикумарина с метилтрифторпируватом были проварьированы хиральные Box-лиганды, температура, растворитель, порядок прибавления, соотношение и концентрация реагентов при использовании Cu(OTf)2 в качестве кислоты Льюиса, показано, что самый высокий энантиомерный избыток (74%) может быть достигнут при использовании системы Cu(OTf)2/t-BuBox в ТГФ при -70°C при добавлении трифторпирувата к охлаждённой реакционной смеси. Замена на i-PrBox лиганд или использование CH2Cl2 вместо ТГФ в качестве растворителя в смеси привели к преобладанию другого энантиомера, что свидетельствует о стереодивергентности процесса. Использование Zn(OTf)2 в качестве кислоты Льюиса позволило увеличить энантиоселективность до 76%, а снижение температуры реакции до -75оС обеспечило 78% энантиомерный избыток в реакции. 6) Исследована региоселективная бифункционализация алкенов в присутствии Cu(OAc)2 с фоторедокс-катализаторами (металлокомплексами, органическими красителями и т.п.). Найдено, что комбинации Cu(OAc)2/Ru(bpy)3 или Cu(OAc)2/Eosin Y обеспечивают наилучшие выходы продукта цианоарилирования. В оптимизированных условиях успешно проведены реакции с различными солями диазония и замещенными стиролами. В случае фотокаталитического тиоцианатоарилирования комбинация фоторедокс катализатора и Cu(OAc)2 способствует образованию продукта реакции Меервейна. Получены фотостабильные лиганды и их фотоактивные комплексы с Ru(II), а также комплексы, иммобилизованные на подложку или встроенные в металлоорганический каркасный полимер (МОКП). Синтезированы комплексы 1,10-фенантролин-3,8-дикарбоновой кислоты PhenC с Ru(II) (Ru-PhenC) и Ir(III) (Ir-PhenC). Каталитическая активность комплекса Ru-PhenC проверена с использованием реакции аэробного окисления органических ряда сульфидов в сульфоксиды и в трехкомпонентной реакции дифункционализации олефинов – фотокатализируемом тиоцианатоарилировании стирола. В реакции окисления тиоанизола показана возможность регенерации катализатора Ru-PhenC и его последующего использования без потери активности.