КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-13-00017

НазваниеФундаментальные и прикладные аспекты создания биодоступных противогрибковых препаратов

РуководительПерлович Герман Леонидович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук, Ивановская обл

Года выполнения при поддержке РНФ 2019 - 2021 

КонкурсКонкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов

Ключевые словапротивогрибковые соединения, сокристаллы, скрининг, растворимость, мембранная проницаемость, биодоступность, распределение, кристаллическая структура, сублимация, релиз, супрамолекулярные комплексы

Код ГРНТИ31.15.19


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов, не возможен без разработки медицинских материалов и препаратов нового поколения. Одной из ключевых проблем при разработке таких соединений является их плохая растворимость и мембранная проницаемость. Это приводит к тому, что препараты имеют низкую биодоступность, обладают побочными эффектами и показывают невысокую терапевтическую эффективность. Анализ баз данных лекарственных соединений, разрабатываемых в последние десятилетия, показал, что при высокой их избирательности к биологическим рецепторам они практически не растворимы в водных средах. Это обстоятельство является одной из основных причин, почему кандидаты не проходят биологические и клинические испытания и не попадают на рынок. Поэтому большое внимание сейчас уделяется решению проблемы плохой растворимости, путем создания растворимых форм на основе новых фармацевтических материалов. Наиболее перспективными системами, значительно улучшающими растворимость и биодоступность активных фармацевтических ингредиентов (API), являются многокомпонентные молекулярные кристаллы (сокристаллы). Корректировка характеристик растворимости и проницаемости может осуществляться с использованием принципиально новых подходов, основанных на целенаправленной настройке физико-химических свойств многокомпонентных молекулярных кристаллов. Удельный вес разработок с применением инновационных фармацевтических систем в последнее время становится доминирующим. Например, мировой объем продаж лекарств в 2012 году, изготовленных по этим технологиям, оценивается в более чем 140 миллиардов US$, в то время как рынок «новых молекул» (Drug Discovery) – в 40-56 миллиардов US$. Следует отметить, что ускоренному развитию разработок в секторе новых фармацевтических систем отдают предпочтение многие развитые страны. Более того, эти технологии крайне актуальны для стран, обладающих недостаточным уровнем производства собственных лекарств, но стремящихся к ускоренному развитию в этой области. Именно к таким странам относится Россия, где в стоимостном объеме продаж отечественные препараты занимают не более 25 % рынка, в то время как в физическом исчислении (то есть в количестве проданных упаковок) – до 65 %. Фактически, отечественная фармацевтическая промышленность производит, в основном, устаревшие дешевые малоэффективные и небезопасные препараты. Потребность в эффективных и безопасных лекарствах удовлетворяется за счет импорта более дорогих лекарств. В природе существует огромное количество микроорганизмов и грибков, которые паразитируют в организме человека, поражая не только кожные покровы, ногти и волосистую часть головы, но, зачастую, и внутренние органы, нанося огромный вред и серьезную угрозу для здоровья. В последние десятилетия среди населения во всех странах наблюдается рост инфицированных грибковыми возбудителями, что вызывает тревогу в связи с наличием случаев смертности. Большинство противогрибковых препаратов не являются достаточно эффективными из-за плохой растворимости и невысоких значений биодоступности, что и определяет существование нежелательных побочных эффектов, которые ограничивают их использование. В связи с этим, постоянно возникает необходимость создания, как новых безопасных противогрибковых средств, так и совершенствованию эффективности препаратов находящихся на рынке. Таким образом, основная научная проблема, на решение которой направлен проект – это плохая растворимость лекарственных соединений. В связи с этим, предполагается изучить основные факторы, влияющие на процессы растворения твердых тел, разработать теоретические и экспериментальные подходы для создания растворимых лекарственных соединений на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов (инновационных фармацевтических систем) с применением уникальных скрининговых алгоритмов и новых технологий получения препаратов.

Ожидаемые результаты
Анализ литературы показывает, что около 40 % соединений, представленных на рынке, и 80 % - находящихся на стадиях разработок в фармацевтических компаниях, имеют плохую растворимость в водных средах. Это существенно снижает терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и способствует появлению побочных эффектов. Корректировка свойств растворимости и проницаемости может осуществляться с использованием принципиально новых фармацевтических систем (многокомпонентных молекулярных кристаллов). Экономический эффект от внедрения таких фармацевтических систем сопоставим с выводом на рынок нового препарата. Кроме этого, разрабатываемые инновационные технологии позволяют продлевать жизнь на рынке дженериковых соединений, которые приобретают улучшенные свойства и новый торговый бренд. К основным преимуществам сокристальных фармацевтических систем следует отнести следующие: увеличение растворимости на порядки по сравнению с нерастворимой компонентой; великолепные характеристики хранения (высокая термодинамическая стабильность); возможность значительно разнообразить/модифицировать кристаллические формы (т.е. расширение ассортимента торговой линейки); возможность целенаправленной корректировки фармакологических и физико-химических характеристик; улучшение клинических свойств. В результате выполнения проекта будут: 1. Синтезировано не менее 20 новых противогрибковых соединений; 2. Изучены свойства индивидуальных соединений (активный фармацевтических ингредиент (API) и коформер (CF)), входящих в состав многокомпонентных молекулярных кристаллов (сокристаллов): 2.1. Расшифрованы кристаллические структуры индивидуальных соединений (API и CF) с использованием рентгеноструктурного анализа; 2.2. Изучены процессы сублимации API и CF, проанализированы их термодинамические характеристики и проведена оценка энергий кристаллических решеток; 2.3. Проведен анализ сеток водородных связей (H-связей) с использованием формализма топологических графов. Осуществлен поиск взаимосвязи топологии сеток Н-связей с термодинамическими характеристиками процессов сублимации; 2.4. Получены термодинамические и кинетические характеристики процессов растворения API и CF. Изучены процессы высвобождения лекарственных соединений. Проведен анализ влияния кристаллической структуры на процессы растворения и высвобождения; 2.5. Получены термофизические характеристики (температуры и энтальпии плавления) API и CF. Проанализирована взаимосвязь этих параметров с характеристиками процессов сублимации и растворения; 3. Получены сокристаллы фармацевтического назначения: 3.1. Осуществлен скрининг двухкомпонентных систем (API с CF) на возможность образования сокристаллов с использованием калориметрических методов; 3.2. Осуществлен скрининг двухкомпонентных систем с использованием рентгеноструктурных методов; 3.3. Осуществлен скрининг двухкомпонентных систем с использованием растворных методик; 4. Изучены свойства многокомпонентных молекулярных кристаллов (сокристаллов): 4.1. Расшифрованы кристаллические структуры сокристаллов с использованием рентгеноструктурного анализа; 4.2. Проведен анализ сеток водородных связей с использованием формализма топологических графов. Осуществлен поиск взаимосвязи топологии сеток Н-связей с термодинамическими характеристиками процессов сублимации; 4.3. Получены термодинамические и кинетические характеристики процессов растворения сокристаллов. Изучены процессы высвобождения индивидуальных компонент (API и CF) из сокристалла. Проанализировано влияние кристаллической структуры на процессы растворения и высвобождения. Отобраны сокристаллы с наилучшими характеристиками растворения и высвобождения для биологических тестов; 4.4. Получены термофизические характеристики сокристаллов. Проанализирована взаимосвязь этих параметров с процессами сублимации и растворения; 5. Проведены расчеты методами Теории Функционала Плотности (ТФП) и Решеточных Сумм (РС): 5.1. Проведен Бейдеровский анализа периодической электронной плотности, получено количественное описание нековалентных взаимодействий и оценены энергии кристаллических решеткок сокристаллов и индивидуальных компонент. Осуществлен поиск взаимосвязи растворимости сокристаллов с теоретически полученными характеристиками; 5.2. Осуществлен анализ сеток Н-связей и проведено их описание с помощью найденных структурных и спектральных характеристик. Осуществлен поиск взаимосвязи спектральных и квантово-топологических характеристик Н-связей с энергией кристаллической решетки и параметрами растворимости исследуемых сокристаллов; 5.3. Рассчитаны и проанализированы вклады в энергию кристаллических решеток от молекулярных фрагментов исследуемых соединений с использованием РС; 6. Получены характеристики мембранной проницаемости и процессов распределения в биологических средах: 6.1. Определены кажущиеся коэффициенты мембранной проницаемости индивидуальных API, CF; 6.2. Определены коэффициенты распределения API и CF в средах моделирующих биологические мембраны; 7. Изучены процессы комплексообразования противогрибковых соединений с циклодекстринами: 7.1. Получены характеристики термодинамической стабильности супрамолекулярных комплексов выбранных соединений (API) с циклодекстринами; 7.2. Построены диаграммы растворимости противогрибковых соединений в водных средах в присутствии циклодекстринов. Отобраны циклодекстрины максимально увеличивающие растворимость противогрибковых соединений. 8. Проведены биологические исследования: 8.1. Получены фармакокинетические характеристики индивидуальных соединений и сокристаллов на животных. Отобраны наиболее перспективные кандидаты для предклинических испытаний; 8.2. Проеведен первичный отбор высокоэффективных молекул (из вновь синтезированных) на патогенных штаммах грибов Candida spp., Aspergillis, Microsporum rubrum, Trichophyton m., включая резистентные к современным препаратам штаммы грибов. 8.3. Получены микробиологические характеристики на моделях кандидозного и криптококкового сепсиса с целью подбора эффективных доз потенциального препарата. Использование предлагаемой сокристальной технологии может существенно изменить структуру не только Российского рынка, но и сделать отечественные препараты конкурентоспособными на мировой площадке. На Российском рынке появятся недорогие, социально значимые препараты нового поколения, которые могут существенно вытеснить иностранных производителей с отечественного рынка. Кроме того, предлагаемые подходы к решению проблемы являются наукоемкими и представляют собой самостоятельный сектор интеллектуальной собственности, способный существенно изменить стратегию развития фармацевтического рынка. Результаты проекта будут обнародованы в 10 статьях в международных журналах с импакт факторами не менее 3. Кроме этого, участники проекта выступят на международных и всероссийских конференциях (в частности: Международная конференции по Химической термодинамике в России; Российская конференция по медицинской химии MedChem Russia; Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения и др.) с материалом, полученным в проекте, в виде пленарных, устных и стендовых выступлений.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Равновесная растворимость антимикотического лекарственного соединения клотримазола определена в четырех фармацевтически значимых растворителях: буфер pH 2.0, буфер pH 7.4, гексан и 1-октанол, в интервале температур (293.15 - 313.15) K. Экспериментальные результаты по растворимости смоделированы с использованием модифицированных уравнений Апелблата и Вант-Гоффа. Измерены температура и энтальпия плавления соединения. Коэффициенты активности при бесконечном разбавлении клотримазола в каждом растворителе рассчитаны на основе экспериментальных данных по растворимости и термофизическим свойствам вещества. Установлено, что замена водных растворителей на органические приводит к снижению коэффициентов активности и повышению растворимости препарата. Выполнены расчеты парциальных молярных избыточных энтальпий, энтропий и энергий Гиббса растворения клотримазола. (S. Blokhina, A. Sharapova, M. Ol’khovich, G. Perlovich, Experimental solubility of clotrimazole and some thermodynamic aspects of dissolution in different solvents, Thermochimica Acta, Vol. 682, 2019, 178431. DOI:10.1016/j.tca.2019.178431) На основании литературных данных была создана база данных, включающая термохимические характеристики и кристаллические структуры для 208 монотропных полиморфных модификаций молекулярных кристаллов. Наибольшая часть выбранных соединений (77 кристаллов) имела по две полиморфные формы, 14 соединений – по три полиморфа и только три кристалла имели по четыре полиморфных модификации. Анализ плотности полиморфных форм в пределах созданной базы данных показал, что 62 из 114 метастабильных полиморфа (отнесенные к группе I) подчиняются «правилу плотности», предложенному Burger и Ramburger, тогда как оставшиеся 45 % монотропных системы (группа II) отклоняются от этого правила. Для описания различий между группами I и II был использован набор физико-химических, структурных и молекулярных дескрипторов. Обнаружено, что группа II характеризуется более высокими значениями дескрипторов, описывающих конформационную подвижность молекул. Разработан алгоритм для проведения бивариантного статистического анализа. Этот алгоритм состоял из разбиения имеющейся базы данных на кластеры, включающие структурно родственные соединения, полученные на основе анализа коэффициентов подобия Танимото, и дальнейшего анализа соединений каждого кластера на наличие числа образованных водородных связей на молекулу в кристалле. (Perlovich G.L., Surov A.O. Polymorphism of Monotropic Forms: Relationships of Thermochemical and Structural Characteristics. Acta Cryst. B 2019, in press. (quartile 1; IF = 6.732 (2018); ) Путем сокристаллизации противогрибкового соединения широкого спектра действия флуконазола (FLZ) с рядом биологически активных соединений нами были выделены три новые кристаллические формы этого соединения, а именно: безводный сокристалл с ванильной кислотой (VA), безводный и гидратированный сокристалл с 4-гидроксибензойной кислотой (4OHBA). Полученные сокристаллы были тщательно исследованы с применением различных физико-химических методов анализа, включая рентгеновскую дифракцию от порошка и от монокристалла, дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, сканирующую электронную микроскопию, исследование растворимости и процесса растворения. Анализ сеток водородных связей в кристаллах показал сходство в упаковке молекул FLZ во вновь полученных кристаллических формах и структурах, взятых из Кембриджской базы структурных данных. Сопоставляя между собой расчётные значения энергии кристаллической решётки смешанных кристаллов и их компонентов, мы обнаружили, что гидратированные кристаллические формы являются более энергетически предпочтительными по сравнению с безводными аналогами. Анализ энергий нековалентных взаимодействий из дескрипторов QTAIMC подтвердил структурообразующую роль молекул воды в гидратированном сокристалле FLZ и 4OHBA. Результаты термического анализа и сканирующей электронной микроскопии показали, что кинетика процесса дегидратации моногидрата FLZ (FLZ•H2O) очень чувствительна к размеру частиц и морфологии кристаллов. Была исследована зависимость растворимости сокристаллов от pH среды и проведена оценка относительного повышения растворимости на основании эвтектических концентраций компонентов. Обнаружено, что растворимость сокристаллов существенно увеличивается с ростом значения рН среды. При pH 5.6 относительное увеличение растворимости для [FLZ+VA] (1:1) и [FLZ+4OHBA+H2O] (1:1:1) составляет 1.6 и 1.9 раз соответственно, тогда как при pH 7.4 данный параметр возрастает до 10.9 и 14.3 раз, соответственно. Таким образом, новые кристаллические соли флуконазола могут быть использованы как перспективные лекарственные формы данного противогрибкового соединения. Относительная термодинамическая стабильность твёрдых форм была определена как величина энергии Гиббса реакций сокристаллизации. Дополнительно были исследованы пути превращений в ходе механохимической сокристаллизации FLZ и 4OHBA. Был предложен двухстадийный механизм реакции сокристаллизации, включающий в себя стадию образования безводного [FLZ+4OHBA] (1:1) в качестве промежуточного продукта реакции, с последующей его гидратацией и переходом в гидратированную форму. (Surov A.O., Voronin A.P., Vasilev N.A., Churakov A.V., Perlovich G.L. Cocrystals of fluconazole with aromatic carboxylic acids: competition between anhydrous and hydrated solid forms. Crystal Growth & Design, 2019, accepted (quartile 1; IF = 4.153))

 

Публикации

1. Блохина С.В., Шарапова А.В., Ольхович М.В., Перлович Г.Л. Experimental solubility of clotrimazole and some thermodynamic aspects of dissolution in different solvents Thermochimica Acta, Vol. 682, Article 178431 (год публикации - 2019).

2. Перлович Г.Л., Суров А.О. Polymorphism of Monotropic Forms: Relationships of Thermochemical and Structural Characteristics Acta Crystallographica Section B, - (год публикации - 2019).

3. Суров А.О., Воронин А.П., Васильев Н.А., Чураков А.В., Перлович Г.Л Cocrystals of fluconazole with aromatic carboxylic acids: competition between anhydrous and hydrated solid forms Crystal Growth and Design, - (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Основываясь на анализе литературных данных, была создана база данных, включающая температуры плавления двухкомпонентных молекулярных кристаллов (1947 сокристаллов) и индивидуальных соединений в них входящих. Для оценки термодинамики образования двухкомпонентных кристаллов была создана база данных термодинамических характеристик процессов сублимации кристаллов приведенных в литературе за период с 1900 до 2019 годы. Разработан новый алгоритм оценки энергий Гиббса сублимации молекулярных кристаллов, основанный на знаниях только их энтальпий сублимации и кластеризации пространства элементов база данных на структурно родственные соединения. Используя предложенный алгоритм, были рассчитаны энергии Гиббса сублимации для 269 кристаллов, для которых известны только значения энтальпий сублимации, полученных калориметрическими методами. Получены и проанализированы термодинамические функции образования 509 сокристаллов. Для этих целей был применен диаграммный метод. Анализ распределения экспериментальных данных по секторам диаграммы показал, что число двухкомпонентных кристаллов с энтальпийно определяемыми процессами образования кристаллов составляет 70.8 %, тогда как энтропийно определяемый процессы –29.2 %. Детальный сравнительный анализ термодинамических функций образования сокристаллов был проведен для различных монотропных полиморфных форм, двухкомпонентных кристаллов с тем же самым составом но различной стехиометрией, и для двухкомпонентных кристаллов на основе рацематов и энантиомеров. (Perlovich G.L. Formation thermodynamics of two-component molecular crystals: Polymorphism, stoichiometry and impact of enantiomers. Crystal Growth & Design, 2020, 20(8), 5526-5537. (https://dx.doi.org/10.1021/acs.cgd.0c00695 )) (https://www.kommersant.ru/doc/4458186) (https://www.gazeta.ru/science/news/2020/08/25/n_14844901.shtml ) (https://indicator.ru/chemistry-and-materials/baza-dvukhkomponentnykh-kristallov-pomozhet-sozdat-lekarstva-novogo-pokoleniya-22-08-2020.htm) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Основываясь на анализе литературных данных, была создана база данных, включающая температуры плавления двухкомпонентных молекулярных кристаллов (1947 сокристаллов) и индивидуальных соединений в них входящих. Для прогнозирования сокристаллов с заданными температурами плавления были получены корреляционные уравнения, связывающие температуры плавления сокристаллов и коформеров. Были также получены корреляционные уравнения для 18 сокристаллов с различным стехиометрическим составом. На основании анализа этих уравнений были сделаны выводы о главной и ведущей компоненте сокристалла. Сравнительный анализ температур плавления сокристаллов, состоящих из одинаковых компонент с разными стехиометриями, показал, что температура плавления сокристалла увеличивается с увеличением содержания высокотемпературной компоненты. Были определены и обсуждены различия в температурах плавления для: а) монотропных полиморфных форм; б) двухкомпонентных кристаллов с одинаковым составом, но разной стехиометрией; в) двухкомпонентных кристаллов на основе рацематов и энантиомеров. Анализ базы данных показал, какие активные фармацевтические ингредиенты и коформеры являются наиболее часто используемыми для дизайна сокристаллов. Был разработан подход с использованием параметра эффективности сокристаллов, позволяющий предсказывать сокристаллы с температурами плавления ниже температур плавления индивидуальных компонент в него входящих. (Perlovich G.L. Melting points of one- and two-component molecular crystals as effective characteristics for rational design of pharmaceutical systems. Acta Cryst. 2020, B76, 696-706. (https://doi.org/10.1107/S2052520620007362 )) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- С фармацевтической точки зрения лекарственные формы на основе циклодекстрина занимают значительную долю рынка благодаря своей способности улучшать нежелательные физико-химические свойства лекарств. В настоящем исследовании растворимость потенциального противогрибкового соединения (L-173) была существенно улучшена за счет добавления бета-циклодекстрина (бета-ЦД), 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина (ГП-бета-ЦД) и гептакис(2,6-ди-О-метил)-бета-циклодекстрина (ДМ-бета-ЦД) в водных растворах буферов (pH 2.0 и pH 7.4) в интервале температур 298.15-313.15 К. Построены диаграммы фазовой растворимости. Определена стехиометрия комплексов - 1:1. Показано, что константы устойчивости L-173 со всеми тремя ЦД в кислой среде относятся к диапазону, оптимальному для улучшения биодоступности гидрофобных лекарственных средств. Выявлено, что ДМ-бета-ЦД является лучшим солюбилизатором для L-173. Путем оценки термодинамических параметров определены движущие силы процесса солюбилизации и комплексообразования. Изучено распределение L-173 в буферных системах 1-октанол/буфер и 1-гексан/буфер pH 2.0 и pH 7.4 в присутствии различных концентраций ЦД. Показано, что за счет комплексообразования коэффициенты распределения снижаются с увеличением концентрации ЦД. На основе анализа зависимости растворимость-распределение была проведена оценка характера распределения L-173 между биологическими тканями и проникновения через биологические мембраны в случае, когда циклодекстрины используются в качестве солюбилизаторов. В результате были предложены оптимальные концентрации ЦД. (Volkova T.V., Perlovich G.L. Comparative analysis of solubilization and complexation characteristics for new antifungal compound with cyclodextrins. Impact of cyclodextrins on distribution process. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2020, 154, 105531. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928098720303195 )) (https://indicator.ru/chemistry-and-materials/sakharnaya-obolochka-uluchshila-rastvorimost-protivogribkovogo-preparata-05-10-2020.htm) (https://www.gazeta.ru/science/news/2020/10/05/n_15035941.shtml) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Синтезировано и охарактеризовано новое потенциальное противогрибковое соединение класса 1,2,4-триазолов - ((5Z)-5-[(4-хлорфенил)метилиден]-3-(2-{4-[2-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион) (L-173). Впервые определены его фармакологически значимые физико-химические свойства. Растворимость в буферных растворах (pH 1.2, 2.0 и 7.4), этаноле, гексане и октаноле измеряли методом изотермического насыщения в диапазоне температур 293.15-313.15 К. Показано, что L-173 плохо растворяется в буферных растворах и гексане, в то же время зафиксирована значительно лучшая растворимость в спиртах. Математическая обработка результатов растворимости по уравнениям Вант-Гоффа и Апельблата показала хорошую корреляцию расчетных и экспериментальных данных. Проведена оценка растворимости L-173 в различных растворителях с помощью параметров растворимости Хансена и подхода Хофтизера и Ван Кревелена, основанного на групповых вкладах, с помощью которой была предположена хорошая потенциальная адсорбция исследуемого лекарственного средства. С учетом взаимодействий растворенного вещества и растворителя рассчитаны и обсуждены термодинамические параметры процессов растворимости и переноса. Параметр распределения (∆logD), полученный из экспериментально измеренных коэффициентов распределения в системах октанол/буфер и гексан/буфер позволил предположить возможные пути прохождения вещества L-173 через липидные слои биологических мембран. (Volkova T.V., Levshin I.B., Perlovich G.L. New antifungal compound: Solubility thermodynamics and partitioning processes in biologically relevant solvents. J. Mol. Liq. 2020, 310, 113148 (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167732220315786 )) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Синтезированы четыре новых гибрида тиазолопиримидина и триазола с различными заместителями (метил-, метокси-, хлор- и фтор-) в фенильном кольце молекул как потенциальные антигрибковые агенты. Полученные соединения охарактеризованы с использованием 1H NMR анализа. С помощью методов ДСК и порошкового рентгена установлено, что твердые фазы полученных соединений являются аморфными. Кинетика растворения веществ исследована в водных средах разной кислотности. Методом изотермического насыщения равновесная растворимость производных определена в буферах (рН 2.0 и 7.4) и 1-октанол в интервале температур 293.15 – 313.15 K. В буферах растворимость соединений не превышает 9.0x10E-4 моль/л и уменьшается при смене заместителей в следующем порядке метокси-, метил-, хлор- и фтор-. Установлено, что метокси-производное имеет наиболее высокую растворимость в 1-октаноле, равную 1.3x10E-2 моль/л at 298.15 K. Поведение изученных соединений в выбранных растворителях оценена с использованием параметра растворимости Хансена. Экспериментальные значения растворимости смоделированы по уравнениям вант Гоффа и Апельблата. Лучший результат получен при использовании модифицированного уравнения Апельблата. Коэффициенты распределения соединений в системе 1-октанол/буфер рН 7. 4 измерены при 293.15 – 313.15 K. В зависимости от химической природы заместителей значения logPO/B веществ изменяются от 0.80 до 1.27 при 298.15 K, что указывает на хороший баланс между их растворимостью и проницаемостью. Рассчитаны термодинамические функции процессов растворения и распределения соединений в использованных растворителях. С применением диаграммного подхода выполнен анализ энтальпийных и энтропийных вкладов в величину энергии Гиббса растворения изученных веществ. (Blokhina S.V., Ol'khovich M.V., Sharapova A.V., Levshin I.B., Perlovich G.L. Thermodynamic insights to solubility and lipophilicity of new bioactive hybrids triazole with hiazolopyrimidines. J. Mol. Liq. 2020, 114662 (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016773222036904X?dgcid=coauthor)) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Методом изотермического насыщения определена растворимость противогрибкового лекарства флуконазола в буферных растворах разной кислотности (рН 1.2, 2.0 и 7.4), 1-октаноле и гексане в интервале температур (293.15-313.15) К. Растворимость соединения увеличивается при смене растворителей в следующем порядке: гексан, буфер рН 7.4, буфер рН 2.0, 1-октанол, буфер рН 1.2, и не превышает значения 0.2 М. Температурная зависимость давления насыщенного пара флуконазола получена методом переноса вещества инертным газом и термодинамические функции сублимации рассчитаны. Энергия кристаллической решетки соединения равна 131.6 кДж/моль. С использованием дескрипторов HYBOT показана возможность оценки энтальпии сублимации структурно-родственных соединений кластера флуконазола. На основе данных по растворимости и сублимации рассчитаны термодинамические функции сольватации. (Blokhina S., Ol'khovich M., Sharapova A., Perlovich G. Experimental investigation of fluconazole: Equilibrium solubility and sublimation. J. Chem. Thermodyn. 2020, 151, 106243. (https://doi.org/10.1016/j.jct.2020.106243))

 

Публикации

1. - Сахарная оболочка улучшила растворимость противогрибкового препарата Indicator, - (год публикации - ).

2. - Сахарная оболочка улучшила растворимость нового противогрибкового препарата Газета.ru, - (год публикации - ).

3. - На треть эмоциональные, на две трети — рациональные Коммерсантъ, - (год публикации - ).

4. - Разработан способ получения сокристаллов для лекарств нового поколения Газета.ru, - (год публикации - ).

5. - База двухкомпонентных кристаллов поможет создать лекарства нового поколения Indicator, - (год публикации - ).

6. - Разработаны более эффективные противогрибковые средства на основе флуконазола Пресс-служба РНФ, - (год публикации - ).

7. - Разработаны более эффективные противогрибковые средства на основе флуконазола сайт РАН, - (год публикации - ).

8. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. Thermodynamic insights to solubility and lipophilicity of new bioactive hybrids triazole with thiazolopyrimidines. Journal of Molecular Liquids, Article 114662 (год публикации - 2020).

9. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В., Перлович Г.Л. Experimental investigation of fluconazole: Equilibrium solubility and sublimation. Journal of Chemical Thermodynamics, Vol. 151, Article 106243 (год публикации - 2020).

10. Волкова Т.В., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. New antifungal compound: Solubility thermodynamics and partitioning processes in biologically relevant solvents Journal of Molecular Liquids, Vol. 310, Article 113148 (год публикации - 2020).

11. Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Comparative analysis of solubilization and complexation characteristics for new antifungal compound with cyclodextrins. Impact of cyclodextrins on distribution process. European Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 154, Article 105531 (год публикации - 2020).

12. Перлович Г.Л Formation thermodynamics of two-component molecular crystals: Polymorphism, stoichiometry and impact of enantiomers Crystal Growth and Design, Vol. 20, N 8, pp. 5526–5537 (год публикации - 2020).

13. Перлович Г.Л. Melting points of one- and two-component molecular crystals as effective characteristics for rational design of pharmaceutical systems Acta Crystallographica Section B, Vol. 76, 696-706 (год публикации - 2020).