КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-75-00077

НазваниеДизайн и исследование новых лигандов NMDA-рецептора, перспективных средств для лечения клинической депрессии

РуководительКарлов Дмитрий Сергеевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования «Сколковский институт науки и технологий», г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2018 - 06.2020 

Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-106 - Нейробиология

Ключевые словаNMDA рецептор, клиническая депрессия, БДР, аллостерический модулятор, виртуальный скрининг, пептиды, радиолигандный метод, электрофизиологический метод локальной фиксации потенциала

Код ГРНТИ31.23.27

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Большой интерес в настоящее время представляют лиганды аминоконцевого домена NMDA рецептора, которые при связывании с мишенью снижают вероятность открытия канала при связывании агониста. Тем не менее, классические лиганды этого сайта связывания (ифенпродил, траксопродил и др.) обладают нежелательными побочными эффектами за счет связывания с α1-адренергическими рецепторами, серотониновыми рецепторами, кальциевыми каналами и hERG. Поэтому в настоящий момент существует потребность в модуляторах NMDA-рецептора, основанных на альтернативных структурных классах. Данный проект посвящен компьютерному молекулярному моделированию потенциальных пептидных лигандов NMDA-рецептора, их синтезу или закупке (12-15) и проведению биологических испытаний. Первичные биологические испытания будут выполнены радиолигандным методом по замещению меченого [H3]ифенпродила на фракции синаптических мембран, выделенных из мозга крыс породы Вистар. Для соединений, показавших наивысшую активность (2-3 соединения) будут выполнены электрофизиологические исследования их влияния на NMDA/Gly - индуцированные токи на пирамидальных нейронах гиппокампа крыс породы Вистар. В случае подтверждения ингибирующего действия на NMDA/Gly - индуцированные токи, будет проведен тест принудительного плавания для выявления антидепрессантного эффекта.

Ожидаемые результаты
По выполнении данной работы ожидается найти отрицательные аллостерические модуляторы NMDA рецептора из числа коротких пептидов. Обнаружение таких лигандов позволит в будущем определить новые эндогенные пути регуляции данного рецептора и предложить новые мишени для лечения клинической депрессии, шизофрении и создания нейропротекторных препаратов.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В результате выполненых работ был идентифицирован короткий пептид, обладающий слабой ингибирующей активностью на NMDA рецептор и усиливающий связывание ифенпродила. Также было идентифицировано низкомолекулярное ранее неописанное органическое соединение, действующее на сайт связывания ифенпродила (вытесняет радиоактивно-меченый ифенпродил) и ингибирующее NMDA/Gly-индуцированные токи с IC50 равным 5 +/- 2 мкМ. Суммарный заряд и пептида, и низкомолекулярного органического вещества оказывается равным нулю, что может помочь избежать основной проблемы антагонистов NMDA рецептора, являющихся производными фенилэтиламина: удлинение Qt-интервала за счет ингибирования hERG. На следующий год планируются испытания на антидепрессантную активность на животных, а также оптимизация структуры низкомолекулярного органического соединения с целью снижения IC50.

 

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
На основании идентифицированных ранее активных веществ: пептид D-Phe-L-Tyr, проявивший ингибирующую активность на NMDA рецептор (IC50 = 100мкМ) и 3‐(2‐{[1,1'‐бифенил]‐4‐ил}‐2‐гидроксиэтокси)фенол (IC50 = 5 мкМ) был проведен синтез 9 аналогов последнего вещества, что позволило увеличить ингибирующую активность в 100 раз до IC50 = 50 нМ для N‐{3‐[(2‐{4'-бромо‐[1,1'‐бифенил]‐4‐ил}‐2‐гидроксиэтил)амино]фенил}метансульфонамида. Было проведено сравнение результатов замещения радиоактивно-меченого ифенпродила и IC50 для ингибирование NMDA/Gly-индуцированных токов, показавшее высокую корреляции, что подтверждает результаты молекулярного моделирования о связывание с сайтом связывания ифенпродила, также обнаружена высокая корреляция с результатами расчета свободной энергии связывания методом MM-PBSA. Одно из высокоактивных веществ показало нейропротекторную активность в тесте выживаемости гиппокампальных клеток после их повреждения пероксидом водорода, увеличивая число выживших клеток на 15-20 % по сравнению с контролем в концентрация до 10^(-10) M.

 

Публикации

1. Гусейнов А.Д., Писарев С.А., Шульга Д.А., Палюлин В.А., Федоров М.В., Карлов Д.С. Computational characterization of the glutamate receptor antagonist perampanel and its close analogs: density functional exploration of conformational space and molecular docking study Journal of Molecular Modeling, Issue 10, Volume 25, Article number 312 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1007/s00894-019-4188-z

2. Карлов Д.С., Барыгин О.И., Дронь М.Ю., Палюлин В.А., Григорьев В.В., Федоров М.В. Short peptide with an inhibitory activity on the NMDA/Gly-induced currents SAR and QSAR in Environmental Research, Issue 9, Volume 30, Pages 683-695 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1080/1062936X.2019.1653965

3. Темнякова Н.С., Василенко Д.А, Барыгин О.И., Дронь М.Ю., Аверина Е.Б., Гришин Ю.К., Григорьев В.В, Палюлин В.А., Федоров М.В., Карлов Д.С. Ifenprodil-like NMDA receptor modulator based on the biphenyl scaffold Mendeleev Communications, 30, 342–343 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2020.05.027

4. Карлов Дмитрий Сергеевич, Федоров Максим Валерьевич, Палюлин Владимир Александрович, Григорьев Владимир Викторович ПЕПТИДНЫЙ АНТАГОНИСТ НМДА-РЕЦЕПТОРА -, RU 2716258 C1 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
В ходе выполнения проекта удалось идентифицировать новый класс антагонистов NMDA-рецептора, проявляющих нейропротекторный эффект и, по-видимому, связывающихся в сайте связывания ифенпродила. Одно из активных соединений после дополнительной оптимизации растворимости и активности может выступить как соединение-лидер для создания средств для лечения травм мозга и инсульта. Следует отметить, что вещества, действующие на сайт связывания ифенпродила, не вызывают (или вызывают в существенно меньшей степени) многих побочных эффектов других неселективных антагонистов глутаматных рецепторов такие как растройства координации и психотомиметические побочные эффекты.