КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-73-00339

НазваниеМицеллообразующие фторсодержащие сульфамиды – модельные системы для разработки антибактериальных препаратов нового поколения.

РуководительАрхипов Дмитрий Евгеньевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2018 - 06.2020 

Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-502 - Кристаллохимия

Ключевые словафторорганические соединения, сульфамиды, антибактериальные свойства, супрамолекулярная структура, кристаллическая структура, квантовохимические расчеты, статистические методы анализа, рентгенодифракционные исследования

Код ГРНТИ31.15.17

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на разработку новых средств адресной доставки лекарственных препаратов на основе сульфамидных производных фторорганических соединений, изучение их способности к образованию комплексов с различными молекулами с биологически активными фрагментами (в том числе содержащимися в живых организмах) за счет межатомных взаимодействий различной природы. Одним из наиболее значимых применений фторорганических соединений являются лекарства, в том числе антибактериальные препараты. Почти все эти соединения являются гетероциклами весьма сложного строения. Другим распространенным типом лекарств, сохраняющим свое положение при лечении заболеваний, вызванных бактериями, являются сульфамидные препараты, до сих пор производимые в промышленных объемах и имеющие важное социальное значение (поскольку являются дешевыми и для ряда применений достаточно эффективными). В предлагаемом проекте предполагается получение новых соединений, содержащих полярный фрагмент сульфокислоты (и/или карбоновой кислоты), а также гидрофобную фторалкильную (и/или алкильную) и гидрофильную гидрокси-, амино- или триалкиаммонийную группы. Эти соединения могут быть использованы как антибактериальные препараты сами по себе, так и в роли транспорта для других биологически активных соединений, усиливая тем самым свое действие. Предполагается, что полученные соединения должны обладать заметной растворимостью в воде, возможностью прохождения через биологические мембраны, а также высвобождать фрагменты амидов сульфокислот в результате гидролиза и переносить нерастворимые в воде терапевтические агенты. В рамках проекта предполагается провести синтез ряда производных сульфамида, содержащих алифатические фторированные группы различной длины, исследовать их молекулярную и кристаллическую структуру и выявить особенности супрамолекулярной организации и связывания с другими биологически активными соединениями (в основном, гидрофобной природы) на основе комбинации экспериментальных и расчетных методов. Соединения, которые предполагается получить в ходе проекта, являются удобными модельными структурами, которые отвечают предложенной концепции гранта – антибактериальные соединения со свойствами ПАВ, и могут быть относительно легко синтезированы из коммерчески доступных продуктов органического синтеза, например, из производных амидов сульфокислот и фторированных спиртов (спиртов-теломеров). Более того, целевые соединения могут быть далее модифицированы, например, для комплексообразования с рядом металлов. Для всех полученных соединений будет определена кристаллическая структура, и полученные данные использованы для построения супрамолекулярных систем, имитирующих мицеллы и их взаимодействие с водными средами и липидами, исследования которых будут проведены расчетными методами квантовой химии и молекулярной динамики. Выполнение проекта будет проводиться по следующим направлениям: 1. Синтез ряда производных пролина, содержащих алифатические фторированные группы различной длины (от пропильной до нонильной). В качестве альтернативы или соединений сравнения могут быть получены соответствующие производные с алкильными заместителями. 2. Изучение целевых соединений и их ассоциатов с помощью физико-химических методов и компьютерного моделирования. 3. Статистическая обработка результатов и выявление корреляций между различными характеристиками электронного строения, пространственной структуры и биологической активности. Полученные результаты будут актуальными для предсказания транспортных свойств мицеллообразующих фторорганических соединений (способность к переносу и контролируемому высвобождению лекарственных средств), проведения скрининговых исследований по установлению механизма антибактериальной активности соединений сходной структуры. В ходе выполнения проекта планируется опубликовать 3 статьи в журналах индексируемых базой данных Web of science.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будет получено и охарактеризовано не менее 10 не описанных ранее соединений, содержащих гидрофобные фторалкильные/алкильные, полярные сульфамидные/сложноэфирные и гидрофильные фрагменты (гидроксил, аминогруппа, аммонийная группа). Для кристаллических соединений будет определена молекулярная структура, в кристаллической упаковке будут выделены основные супрамолекулярные синтоны, что необходимо для выбора молекул-кандидатов, которые могут быть транспортированы с помощью целевых соединений, проведено сравнение полученных кристаллохимических данных с литературой с помощью КБСД. Будет осуществлено получение первичных данных о супрамолекулярной организации целевых соединений в водной среде. Методами квантовой химии будут получены данные о геометрии целевых молекул в газовой фазе и растворе, предсказана структура ассоциатов полученных соединений и молекул, способных к образованию с ними комплексов, связанных слабыми межатомными взаимодействиями и координационными связями. Будет собран и систематизирован массив данных характеризующих молекулярные и супрамолекулярные дескрипторы, проведена статистическая обработка с целью выявить корреляции между особенностями структуры и способностью к образованию супрамолекулярных структур типа “молекулярного контейнера”. Итогом исследований должен стать комплексный анализ нового класса соединений, обладающих свойствами ПАВ и антибактериальной активностью. Особенностью данного исследования является масштабное моделирование свойств соединений, основанное на экспериментальных данных, которое поможет лучше понять механизмы транспорта лекарственных препаратов, что ускорит разработки новых поколений лекарств.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Из коммерчески доступных реагентов синтезирован ряд тозилатных производных фторированных спиртов (p-CH3C6H4SO2OCH2CF2CF3, p-CH3C6H4SO2OCH2(CF2)nCHF2 (n = 1, 3, 5, 7, 9), p-CH3C6H4SO2OCH2CF2CHFCF3). Данные соединения рассмотрены в качестве модельных, где ассоциация молекул происходит не только за счет водородных связей C-H…O и C-H…F, но и за счет взаимодействий F…F. Кроме этого, синтезированные соединения являются перспективными исходными для получения соответствующих азидов. С помощью рентгеноструктурных исследований и квантовохимических расчетов были изучены характеристики межмолекулярных взаимодействий с участием атомов фтора в соединениях TsOCH2CF2CF3 и TsOCH2(CF2)nCHF2 (n = 1, 5, 7). Для соединений TsOCH2(CF2)nCHF2 (n = 1, 5) были получены и исследованы кристаллы нескольких полиморфных модификаций. Анализ межмолекулярного связывания был проведен с использованием теории «Атомы в молекулах» Р. Бейдера и метода «энергетического каркаса», предусматривающего разложение энергии кристаллической решетки на вклады от отдельных димеров между симметрически-независимой молекулой и ее окружением в кристалле. Показано, что кристаллическая упаковка всех изученных соединений относится к одинаковому типу, при этом вклад взаимодействий F…F в энергию кристаллической решетки возрастает с увеличением числа атомов фтора. Величина энергии взаимодействий F…F варьируется от 0.5 до 13.0 кДж/моль. Вместе с этим, максимальная величина вклада взаимодействий F…F не превышает 40%. Анализ вкладов различных взаимодействий и величин энергии кристаллических упаковок показал, что кристаллические структуры соединений TsOCH2CF2CF3 и TsOCH2(CF2)nCHF2 (n = 1, 5, 7) стабилизированы главным образом за счет водородных связей C-H…O и C-H…F. При этом, среди полиморфов TsOCH2(CF2)nCHF2 (n = 1, 5) наиболее устойчивы такие, в которых доля взаимодействий F…F наименьшая. Рентгеноструктурные исследования и квантовохимические расчеты показали, что на геометрию соединений TsOCH2CF2CHFCF3 и TsOCH2(CF2)3CHF2 значительное влияние оказывают внутримолекулярные взаимодействия, а также кристаллическая упаковка. Как было показано, конфигурация соединения TsOCH2(CF2)3CHF2 в кристалле может быть описана как «линейная», тогда как в TsOCH2(CHF)CF2CF3 как «голова к хвосту». Установлено, что в последнем случае конфигурация «голова к хвосту» стабилизирована внутримолекулярными взаимодействиями C-H…pi и F…pi. В свою очередь, «линейная конфигурация» стабилизирована межмолекулярной связью C-H…O между атомом кислорода группы SO2 и «кислым протоном» CHF2-группы. Результаты исследований этапа 2018-2019 голов опубликованы в одной статье, еще одна статья отправлена в печать.

 

Публикации

1. Архипов Д.Е., Любешкин А.В., Володин А.Д., Корлюков А.А. Molecular Structures, Polymorphism and the Role of F…F Interactions in Crystal Packing of Fluorinated Tosylates Crystals, 5, 9, 242 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.3390/cryst9050242

2. Архипов Д.Е., Любешкин А.В., Володин А.Д., Корлюков А.А. Synthesis, crystal structure and conformational diversity of tosyl derivatives with fluorinated alkyl moieties Mendeleev Communications, - (год публикации - 2019)

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
За отчетный период был выполнен синтез фторированных азидов N3CH2(CF2CF2)nH (n = 1-3), N3CH2CF2CF3 и N3CH2CF2CHFCF3. Используя клик-реакцию с полученными азидами, синтезирован ряд фторалкилтриазольных производных антибиотика эремомицина. Изолированные молекулы синтезированных соединений были изучены с помощью методов квантовой химии. Для молекул азидов обнаружено существование конформеров с различной ориентацией азидных групп относительно атомов фтора ближайшей к ним дифторметиленовой группы. Различие в энергии этих конформеров не превышает 1 ккал/моль. Во всех изученных молекулах фторированных азидов (кроме N3CH2CF2CHFCF3) присутствуют сокращенные межмолекулярные контакты F…N, для которых соответствующее межатомное расстояние оказалось около 2.9 Å, что несколько короче суммы ван-дер-вальсовых радиусов. Кроме того, ряд межатомных расстояний F…F во фторалкильных фрагментах также заметно меньше суммы соответствующих ван-дер-ваальсовых радиусов (2.8 Å). Исследование распределения электронной плотности в рамках теории «Атомы в молекулах» показало, что сокращенные межатомные контакты F…F отвечают наличию соответствующих межатомных взаимодействий, энергия которых составляет примерно 7 ккал/моль. С помощью квантовохимических расчетов было изучено влияние наличия одного или двух фторалькильных заместителей на пространственное строение основного полициклического фрагмента эремомицина. Предварительно перед этим были проведены расчеты различных конформаций эремомицина и определена наиболее выгодная. Для данной конформации проведены расчеты четырех монозамещенных и одного дизамещенного производного эремомицина. Установлено, что строение центрального полициклического фрагмента во всех производных мало отличается, и присоединение фторалкильного фрагмента почти не влияет на него, за исключением производного по карбоксильной группе. В случае последней молекулы наблюдается образование водородной связи между фторалкильным заместителем и карбонильной группой центрального полициклического фрагмента. Для оценки путей метаболизма фторированных тозилатов, азидов и аминов исследовали их взаимодействия с биомолекулами человеческого организма, используя модельные белки и расчетный метод молекулярного докинга с полуколичественной оценкой свободной энергии связывания белок-лиганд (G). Показано, что в связывании с модельными белками основную роль играют гидрофобные взаимодействия толильной и метиленовой групп, а также взаимодействия C-H…O сульфогруппы c пептидными цепями. Поскольку в азидах и аминах остается только одна метиленовая группа, вклад гидрофобных взаимодействий с пептидными цепями в общую энергию взаимодействия невелик. Это объясняет уменьшение G в случае азидов и аминов с фторалькильными фрагментами. Исходя из этого, проведенный молекулярный докинг свидетельствует о том, что тозилаты, содержащие фторалкильные фрагменты, могут связываться с серум-альбумином и быть переносимы им. Способность их связывания с транстиретином заметно меньше. Азиды и амины, содержащие фторалкильный фрагмент, способны связываться с транспортными белками в незначительной степени. Это позволило сделать вывод, что последние две группы соединений, скорее всего, не будут накапливаться в организме человека в той степени, как это отмечено для анионов, содержащих длинноцепной перфторалкильный фрагмент.

 

Публикации

1. Архипов Д.Е., Любешкин А.В., Володин А.Д., Корлюков А.А. Crystal structure and conformational diversity of fluorinated alkyl tosylates Mendeleev Communications, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2020.01.034

2. Корлюков А.А., Архипов Д.Е., Володин А.Д. Polymorphism and the role of F...F interactions in crystal packing of fluorinated tosylates 32nd European Crystallographic Meeting, Book of Abstracts, - (год публикации - 2019)

Возможность практического использования результатов
не указано