КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 18-73-00321
НазваниеНовая концепция синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов
РуководительВолкова Юлия Алексеевна, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2018 - 06.2020 |
Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словафосфорилзамещенные гетероциклы, тиоамиды, полифункциональный реагент, реакция Вильгеродта-Киндлера
Код ГРНТИ31.21.00
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Фосфорилзамещенные гетероциклы - один из ключевых классов элементоорганических соединений, играющий важнейшую роль в медицине, агрохимии, современном металло-комплексном катализе и химии материалов. Существующие на сегодня методы их синтеза в значительной степени ограничены фосфорилированием функционализированных гетероциклов и имеют серьезные ограничения, поскольку требуют использования дорогостоящих катализаторов, жестких условий проведения реакций (высокая температура, присутствие сильных оснований и кислот) и, зачастую, применения токсичных и нестабильных в атмосфере воздуха реагентов. В связи с этим, актуальной и целесообразной является разработка новых подходов к синтезу фосфорилзамещенных гетероциклов лишенных этих недостатков. Настоящий проект направлен на разработку новой универсальной концепции синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов, основанной на трансформациях тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты, как стабильных, легкодоступных полифункциональных реагентов. Большой синтетический потенциал таких соединений определяется уникальным сочетанием в их структуре нескольких конкурентных NH-/SH-нуклеофильных, электрофильного и радикальных реакционных центров. Предлагаемая новая методология синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов позволит значительно расширить спектр доступных фосфорилзамещенных гетероциклов, поскольку предполагает использование несколько простых синтетических стадий, основанных на коммерчески доступных исходных соединениях. Синтез тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты впервые будет реализован из R2POCH2Cl и аминов в условиях реакции Вильгеродта-Киндлера. При разработке синтетических методик большое внимание будет уделено их соответствию концепции «зеленой химии». Предполагается, что изучение реакционной способности тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты в отношении альдегидов, аминов и других нуклеофилов/электрофилов позволит раскрыть их синтетический потенциал, как универсальных реагентов для получения фосфорилзамещенных гетероциклов. Будут разработаны новые методы синтеза широкого круга фосфорилзамещенных N-гетероциклов, в том числе ранее неописанных в литературе. В частности, особое внимание будет уделено разработке эффективных методов синтеза имидазолов, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинов, 1,3,4-тиадиазолов и пиридазинов, для которых дополнительно будут проведены химические трансформации. Кроме того, будет продемонстрирована эффективность применения разработанных методов для функционализации природных соединений, а именно стероидов эстранового и андростанового рядов, с целью получения новых физиологически активных веществ. По совокупности, выполнение проекта позволит заложить основы новой концепции синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов с использованием тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты в качестве нового класса полифункциональных реагентов. Как первый пример эффективного использования полифункционального реагента в синтезе фосфорилзамещенных гетероциклов предложенная концепция может способствовать развитию новых работ в этом направлении. Ожидаемые гетероциклические соединения могут иметь практическую ценность, как физиологически активные вещества и инсектициды.
Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта ожидаются следующие результаты:
1. Впервые будет проведено систематическое исследование реакционной способности R2POCH2Cl соединений в условиях реакции Вильгеродта-Киндлера.
2. Разработаны новые эффективные методы синтеза тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты, соответствующие требованиям концепции «зеленой химии».
3. Наработана широкая серия ранее неизвестных тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты.
4. Впервые будет проведено систематическое изучение реакционной способности тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты в отношении альдегидов, аминов и других нуклеофилов/электрофилов, что позволит раскрыть их синтетический потенциал, как универсальных реагентов для получения фосфорилзамещенных гетероциклов.
5. Будут разработаны новые методы синтеза широкого круга фосфорилзамещенных N-гетероциклов, в том числе ранее неописанных в литературе имидазолов, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинов, 1,3,4-тиадиазолов и пиридазинов.
6. Впервые будет получена серия фосфорилзамещенных гетероциклических производных стероидов эстранового и андростанового рядов, перспективных антипролиферативных агентов.
7. По совокупности синтетических результатов будут расширены фундаментальные представления о реакционной способности функционализированных тиоамидов и тиогидразидов.
8. На основе обобщения результатов будет впервые продемонстрирована эффективность концепции использования полифункциональных реагентов в синтезе фосфорилзамещенных гетероциклов.
Полученные результаты будут соответствовать мировому уровню исследований и могут иметь несколько направлений использования:
1) Предлагаемая новая методология синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов может оказаться эффективной в синтезе разнообразных фосфорилированных N-гетероциклических систем. Как первый пример эффективного использования полифункционального реагента в синтезе фосфорилзамещенных гетероциклов предложенная концепция может способствовать развитию новых работ в этом направлении.
2) Тиоамиды фосфорилмуравьиной кислоты могут найти применение, как новый класс синтетически легкодоступных и стабильных реагентов, в синтезе библиотек соединений в рамках стратегии высокопроизводительного скрининга при поиске новых физиологически-активных соединений.
3) Соединения, синтезированные в ходе выполнения проекта, могут иметь практическую ценность. Фосфорилзамещенные пиридазины, имидазолы и 1,3,4-тиадиазолы представляют интерес для медицинской химии, как физиологически-активные вещества, и для органической химии, как новые лиганды для металлокомплексного катализа.
4) Распространение разработанных методик на серию природных соединений – стероидов андростанового и эстранового рядов – позволит получить новые антипролиферативные агенты, перспективные для лечения гормонально-зависимых раковых опухолей.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2018 году
За отчетный период впервые проведено систематическое исследование трехкомпонентной реакции производных хлорметанфосфоновой кислоты с аминами и молекулярной серой. Показано, что в зависимости от условий проведения реакции и природы заместителей в аминовой компоненте может быть реализован синтез фосфорилзамещенных тиоамидов, бис(тиоамидов), 4,5-дигидро-1H-имидазолов и 1,4,5,6-тетрагидропиримидинов. Разработан соответствующий требованиям современного органического синтеза и концепцие «зеленой химии» метод синтеза тиоамидов фосфорилмуравьиной кислоты, не требующий использования органических растворителей. Получена широкая серия первичных и вторичных фосфорилзамещенных тиоамидов и показана их перспективность в качестве синтетических предшественников в синтезе других классов фосфорорганических соединений. Изучена реакционная способность производных хлорметанфосфоновой кислоты в присутствии серы в отношении алкилдиаминов, в результате чего разработаны новые методы синтеза синтетически труднодоступных 2-фосфорил-4,5-дигидро-1H-имидазолов и ранее неизвестных 2-фосфорил-1,4,5,6-тетрагидропиримидинов. Получены представительные серии соединений каждого ряда. Предложен новый метод синтеза фосфорилзамещенных бис(тиоамидов) из алкилдиаминов, амидов хлорметанфосфоновой кислоты и молекулярной серы эффективный в воде. По совокупности результатов, можно утверждать, что заложены основы концепции синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов, а также значительно расширен круг доступных фосфорорганических соединений.
Публикации
1. Козлов М.А., Козлов А.С., Комков А.В., Лыссенко К.А., Заварзин И.В., Волкова Ю.А. Synthesis of Phosphoryl Thioamides via Three-Component Reaction of Phosphinic Chlorides with Amines and Sulfur Advanced Synthesis & Catalysis, 361, 1-13 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1002/adsc.201900067
2. Волкова Ю.А., Козлов М.А., Козлов А.С., Комков А.В., Заварзин И.В. Study on Willgerodt-Kindler reaction of chloromethylphosphonates with aliphatic diamines Сборник тезисов докладов международной конференции "The Fifth International Scientific Conference “Advances in Synthesis and Complexing" Moscow, Russia, стр. 276 (год публикации - 2019)
3. Волкова Ю.А., Козлов М.А., Козлов А.С., Комков А.В., Заварзин И.В. Синтез амидов фосфорилтиомуравьиной кислоты по реакции Вильгеродта-Киндлера в условиях «зеленой» химии Сборник тезисов докладов конференции "Динамические процессы в химии элементоорганических соединений", Казань, Россия, стр. 76 (год публикации - 2018)
4. Козлов М.А., Комков А.В., Лосев Т.В., Волкова Ю.А., Заварзин И.В. Изучение реакции хлорметилфосфодиамидов с диаминами и молекулярной серой Сборник тезисов докладов конференции "Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней", Красновидово, Россия, стр. 126 (год публикации - 2019)
Аннотация результатов, полученных в 2019 году
За отчетный период впервые проведено систематическое исследование реакционной способности морфолидов фосфирилтиомуравьиной кислоты в отношении гидразин-гидрата. Показано, что в зависимости от условий проведения реакции и природы заместителей в морфолиде может быть реализован синтез различных производных фосфорилтиомуравьиной кислоты, в том числе гидразинилиденов, гидразидов и их комплеков с азотистыми основаниями. Разработан удобный метод синтеза гидразидов фосфорилтиомуравьиной кислоты, отличающийся простотой исполнения и легкой возможностью масштабирования. Предложен новый метод синтеза 2-фосфорил-1,3,4-тиадиазолов. Показано, что гидразиды фосфорилтиомуравьиной кислоты вступают в гетероциклизацию с альдегидами различной природы, приводя в присутствии окислителя к функционализированным 1,3,4-тиадиазолам. Метод носит общий характер для ароматических и алифатических альдегидов, и не зависит от природы заместителей в фосфорильном фрагменте. Предложен новый метод синтеза 3-фосфорилпиридазинов, основанный на гетероциклизации гидразидов фосфорилтиомуравьиной кислоты с β-хлорвинилальдегидами. Разработанная методика позволяет получать высокофункционализированные пиридазины в мягких условиях из доступных реагентов. Получены широкие серии 2-фосфорил-1,3,4-тиадиазолов и 3-фосфорилпиридазинов. В том числе, впервые синтезированы фосфорилзамещенные стероидные пиридазины эстранового и андростанового рядов аннелированные по кольцам A и D. Проведена оценка антипролиферативной активности полученных гетеростероидов в отношении линии клеток рака молочной железы MCF-7, чувствительной к эстрогенам, а также эстроген-независимой линии рака молочной железы MDA-MB-231. Выявлены соединения лидеры с активностью превосходящей препарат сравнения – Цисплатин. По совокупности результатов, можно утверждать, что заложены основы концепции синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов на основе гидразидов фосфорилтиомуравьиной кислоты, а также значительно расширен круг доступных фосфорорганических соединений.
Публикации
1. Козлов М., Комков А., Лосев Т., Тюрин А., Дмитренок А., Заварзин И., Волкова Ю. Flexible Synthesis of Phosphoryl-Substituted Imidazolines, Tetrahydropyrimidines and Thioamides by Sulfur-Mediated Processes The Journal of Organic Chemistry, 84, 18, 11533-11541 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b01384
2. Козлов М.А., Волкова Ю.А., Заварзин И.В. Синтез 5-фосфорилзамещенных 1,3,4(3Н)-тиадиазолонов Известия Академии Наук Серия Химическая, 11, 2105-2107 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1007/s11172-019-2673-2
3. Козлов М.А., Волкова Ю.А., Заварзин И.В. Новые трансформации морфолидов фосфорилтиомуравьиной кислоты Известия Академии Наук, Серия Химическая, - (год публикации - 2020)
4. Волкова Ю., Козлов М., Козлов А., Комков А., Лосев Т., Заварзин И. Willgerodt–type reaction of phosphinic chlorides: flexible synthesis of phosphoryl-substituted thioamides, imidazolines and tetrahydropyrimidines Сборник тезисов конференции " The 13th International Conference on Heteroatom Chemistry", OC23C (год публикации - 2019)
5. Волкова Ю.А., Козлов М.А., Комков А.В., Заварзин И.В. Синтез новых фосфорилзамещенных N-гетероциклов Сборник тезисов конференции II Научная конференция "Динамические процеcсы в химии элементоорганических соединений", - (год публикации - 2020)
6. Волкова Ю.А., Козлов М.А., Комков А.В., Заварзин И.В. Novel approaches for preparation of S- and N-containing phosphoryl-substituted heterocycles Сборник тезисов докладов конференции "1-й Российско-Китайский симпозиум по элементоорганической химии", - (год публикации - 2020)
Возможность практического использования результатов
Полученные результаты могут иметь несколько направлений практического использования в экономике и социальной сфере:
1) Разработанная новая методология синтеза фосфорилзамещенных гетероциклов, основанная на использовании амидов и гидразидов фосфорилтиомуравьиной кислоты в качестве мультиреакционных регентов, может способствовать развитию новых фундаментальных работ направленных на поиск универсальных реагентов с широкими препаративными возможностями. Тем самым, может быть значительно расширен круг доступных фосфорорганических соединений, представляющих интерес в рамках современной агрохимии, медицины и материальной химии.
2) Тиоамиды и тиогидразиды фосфорилмуравьиной кислоты могут найти применение, как новые классы синтетически легкодоступных и стабильных реагентов, в синтезе библиотек соединений в рамках стратегии высокопроизводительного скрининга при поиске новых физиологически-активных соединений.
3) Соединения, синтезированные в ходе выполнения проекта, могут иметь практическую ценность. Фосфорилзамещенные имидазолины, тетрагидропиримидины, тиадиазолы и пиридазины представляют интерес для медицинской химии, как физиологически-активные вещества, и для органической химии, как новые лиганды в металлокомплексном катализе.
4) Эффективность разработанных методик для направленной модификации природных соединений - стероидов эстранового и андростанового рядов, может позволить получить новые антипролиферативные агенты, перспективные для лечения гормонально-зависимых раковых опухолей.