Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Осуществлены новые превращения производных антраниловой кислоты и дитерпеновых алкалоидов. Синтезирована библиотека 2,4,6-тризамещенных пиримидинов с фрагментом метилового эфира антраниловой кислоты с использованием однореакторного многокомпонентного подхода из метил 5- (этинил) антранилатов, хлорангидридов бензойных или коричных кислот и различных амидинов. Все соединения были оценены на их цитотоксическую активность в отношении линий опухолевых клеток человека (CEM-13, U-937, MDA-MB-231, BT-474, DU-145) с использованием МТТ-теста. Анализ взаимосвязи структура-активность показал, что 4,6-диарилпиримидины, замещенные пиридиновым или пиримидиновым кольцом в положении С-2, обладают большей цитотоксичностью по сравнению с 2-метил или 2-фенилзамещенными пиримидинами. 2-Аминозамещенные соединения проявляли селективность в отношении моноцитоподобных клеток человека U-937. Тризамещенные пиримидины, содержащие (E) -стирильный заместитель в положении С-6 пиримидинового ядра, продемонстрировали повышение активности против клеточных линий рака молочной железы MDA-MB-231, BT-474, а также против клеточных линий рака простаты ДУ-145. Дополнительно, 6- (E)-стирилзамещенные пиримидины показали лучшую активность в отношении линий раковых клеток MDA-MB-231; их активность была сопоставима с активностью доксорубицина на этих клеточных линиях. В исследованиях молекулярного моделирования in silico эти соединения были охариктеризованы в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы 9 (CDK9). Выявлкеены соединения лидеры для дальнейшего создания селективных противораковых агентов в ряду пиримидинов. Впервые осуществлена модификация дитерпенового алкалоида лаппаконитина с введением пиримидинового, 2-(пиридин-3-ил)пиримидиного или 2,2'-биспиримидинового заместителя в положение С-5'. Кросс-сочетание 5'-этиниллаппаконитина с хлорангидридами бензойных кислот в условиях реакции Соногаширы в бензоле приводит к соответствующим 5'-алкинонам, конденсацией которых с амидинами синтезировали соединения гибридной структуры, содержащие в своем составе фрагменты дитерпенового алкалоида и пиримидина. Выход целевых соединений составил 67-90%. Показана возможность проведения реакции кросс-сочетания-конденсации one-pot методом. Выполнены селективные трансформации изопимаровой кислоты по кислотной функции и по винильной группе. Осуществлен синтез новых гетероциклических производных изопимаровой кислоты по кислотной функции на основе 5-(азидометил)-2-(додекагидрофенантрен-1-ил)оксазола. СuAAC реакцией азида с различными алкинами синтезированы бигетероциклические производные по положению С-4 изопимаровой кислоты. На основе аминометильного производного синтезированы новые амиды с фрагментами эфиров аминокислот. Разработан эффективный метод получения дитерпеноидного аллена - N-(2,3-бутадиенил)карбоксамида изопимаровой кислоты . Метод включает реакцию изопимаровой кислоты с пропаргиламином и последующую CuI катализируемую реакецию с параформом в диоксане. Изучены Pd-катализируемые реакции кросс-сочетания-циклизации терпеноидного аллена арилиодидами и арилбромидами. В результате синтезированы оптически активные дитерпеноид-оксазолиновые производные с высоким выходом. Толерантность к функциональным группам в арилиодидах была продемонстрирована на нескольких примерах, включая 2-иод-(N-трет-бутоксикарбонил)анилин и 2-иодфенол. Реакция кросс-сочетания-циклизации этих соединений с алленом 3 протекала селективно с образованием продуктов циклизации с участием заместителе в ароматическом кольце. Эффективность катализатора палладацикла был выявлена в реакциях сочетания-циклизации аллена 3 с 2-иодфенолом. Полученные результаты будут полезны в нашей текущей работе по превращениям дитерпеновой кислоты и, таким образом, предоставят возможность для биологических исследований в ряду гибридных производных изопимаровой кислоты. Реакцией Хека метиленлактонов эвдесманового типа (изоалантолактона, 4,15-эпоксиизоалантолактона с галогензамещенными хинолинами и изохинолинами синтезированы новые типы гибридных соединений, содержащих фрагменты эудесманолидов и хинолинов или изохинолинов. Найдены условия селективного образования (E)-13-э4десма-4(15),11(13)-диен-8β,12-олида. Получены данные по влиянию состава каталитической системы, основания и добавок на селективность реакции. Синтезированы производные ряда эудесманолид-урацил и на их основе - 6-пиридинил-{фуро[2,3-d]пиримидин-3(2H)-ил}эудесманолиды. Результаты исследования биологической активности показали перспективность поиска новых антибактериальных агентов в ряду указанных гибридов. Выполнены селективные превращения доступных растительных дитерпеноидов – фломизиоковой и ламбертиановой кислот. В процессе выполнения этого исследования были разработаны способы синтеза алкинилзамещенных лабдатриенов, содержащих алкенильные и стирильные заместители в фурановом цикле. На основе фурокумаринов пеуцеданина и ореозелона и кумарина пеурутеницина синтезированы новые группы производных: димеры кумаринов и фурокумаринов, соединенные через триазольный линкер, coumarin–1,2,3-triazole conjugates по положениям С-3 и С-6. Изучена in vitro антимикробная активность в отношении грамм-положительных и грамм-отрицательных патогенов, а также острая токсичность. Найдены селективные перспективные для дальнейшего изучения антибактериальные агенты. Таким образом, осуществлены селективные превращения ряда растительных метаболитов в перспективные биологически активные соединения.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Предложены альтернативные подходы к синтезу алкинилкетонов (инонов) дитерпенового алкалоида лаппаконитина по антранилатному фрагменту и модельного соединения метилового эфира N-ацетилантраниловой кислоты. Первый подход включает получение 5'-этиниллаппаконитина 4 из 5'-иодлаппаконитина 3 и его реакцию с хлорангидридами бензойных кислот. Другой подход представляет синтез алкинилкетонов с помощью Pd-катализируемого кросс-сочетания-карбонилирования 5'-иодлаппаконитина 3 с терминальными ацетиленами в атмосфере СО. Установлено, что 5'-иодлаппаконитина 3 с арилацетиленами в присутствии MO(CO)6 в качестве источника СO, приводит к алкинилкетонам, содержащии другую топологию тройной связи и карбонильной группы в отличие от алкинилкетона, полученного из 5'-этиниллаппаконитина 3. Реакцией циклоконденсации алкинилкетонов 2 и 14 с амидинами селективно синтезировали структуры, пиримидиновый остов которых содержал три заместителя: остаток алкалоида лаппаконитина в положении С-4, арильный и гетарильный заместитель в положении С-6 и аминогруппу, метильный заместитель, арильный (гетарильный) заместитель в положении С-2 (выход 76-98%). Показана возможность получения указанных гибридных структур однореакторным методом. В опытах in vitro определены константы ингибирования циклин-зависимой киназыCDK-9 для ряда соединений. Установлено, что новые соединения, содержащие в свой структуре фрагменты пиримидина и лаппаконитина, могут проявлять свой биологический эффект, в том числе, путем ингибирования CDK-9. Взаимодействие алкинилкетона 2 с гидроксиламином протекает с образованием 5-гидрокси-4,5-дигидроизоксазолов 18 и изоксазолов 19, содержащих фрагмент лаппаконитина в положении С(3). Найдено, что обработка 5-гидроксидигидроизоксазола 18 действием p-TsOH в PhMe приводит к дегидратации с образованием дитерпеноидного изоксазола 19. Реакция алкинилкетона 2 с гидрохлоридом метоксиамина в присутствии пиридина и безвод. Na2SO4 при комнатной температуре приводила к смеси соответствующих син- и анти-оксимов 20 (выход 78%). Катализируемая соединениями палладия электрофильная циклизация инон-O-метилоксимов 20 в присутствии СuСl2 и уксусной или трифторуксусной кислот в качестве источника протона приводит к образованию 3,5-дизамещенных изоксазолов 21, содержащих фрагмент лаппаконитина в положении С-5. Предложена однореакторная методология синтеза 6,7-пиридиноаннелированных кумаринов из 7-алкинил-6-цианокумаринов. Реакция Соногаширы 6-циано-7-(трифторметансульфонилокси)кумарина 25 с алкинами 26a-c протекает в ДМФА или MeCN с образованием 7-арилэтинил-6-цианокумаринов 27a-c (выход 62-78%). Реакции основно-катализируемой гетероциклизации орто-цианоалкинилкумаринов с аминами ДМФА протекала с образованием соответствующих 6-амино-2H-пирано[2,3-g]изохинолин-2-онов 29a-e (выход 52-65%). Показана возможность получения 29а-е однореакторным методом. Выявлено, что циклизация 6-циано-7-арилэтинилзамещенных кумаринов 27a-c с первичными аминами с образованием 2H-пирано[2,3-g]изохинолинонов 29a-e протекает легче по сравнению с таковой для 2-(фенилэтинил)бензонитрила 30. На основе пеуцеданина 22 синтезировано несколько групп 3-замещенных кумаринов. 3-Бромпеурутеницин 33 образуется в качестве единственного продукта при бромировании Br2 и оксона или с помощью диоксан дибромида (2.2 экв.) в CH2Cl2 (выход 86-88%). Структура соединения 33 доказана данными РСА. Установлено, что взаимодействие 3-бромпеурутеницина 33 с N-метилпиперазином 34 протекает при непродолжительном кипячении в хлороформе с образованием 3-(N-метилипиперазин-1-ил)пеурутеницина 35 с выходом 88%. Реакция бромида 33 с 5-аминохинолином 36 или анилинами 37a-f приводит к 3-изохинолинамино- 38 или 3-(ариламино)кумаринам 39a-f (выход 89, 57, 36, 74, 70, 59, или 13% соответственно). Как видно, выход продуктов зависит от природы анилина. При проведении реакции 3-бромпеурутеницина 33 с анилином 37f при кипячении в диоксане в присутствии пиридина выход 39f увеличивается до 51%. Возможное объяснение леккости образования 3-аминозамещенных кумаринов основано на таутомерных превращениях 7-гидроксизамещенного 3-бромкумарина 33. Показано, что новый 3-бром-7-метоксикумарин 41 не вступает в реакцию с N-метилпиперазином 34 в обозначенных условиях (при кипячении в хлороформе). Кросс-сочетание 3-(3-бром-2,4,6-триметилфениламино)пеурутеницина 39f по Сузуки с 3,4,5-триметоксифенилборной кислотой 42, фуран-2-борной кислотой 44 или 2-фторхинолин-3-борной кислотой 45 приводило к образованию продукта арилирования 43 (выход 83%) или гетарилирования 46, 47. Таким образом, нами предложена методика получения 3-бромпеурутеницина, реакцией которого с различными аминами и осуществлен синтез небольшой библиотеки 3-(N-замещенных) 7-гидрокси-6-метоксикарбонилкумаринов. Показана высокая активность 3-(3-бром-2,4,6-триметилфениламино)пеурутеницина в реакции Сузуки с различными арил(гетарил)борными кислотами. Для новых 3-замещенных кумаринов были получены данные по цитотоксичности на панели линий опухолевых клеток человека (MTT-тест). Новые 3-(амино)замещенные соединения 35, 38, 39a-e, 43, 46 и 47, проявили более высокую цитотоксичность в сравнении с соединением 1. Введение дополнительного ароматического или гетероциклического заместителя в структуру 3-(ариламино)пеурутеницина приводит к увеличению цитотоксичности и селективности действия соединений в отношении ряда опухолевых клеток (для соединений 43, 46, 47). Так, цитотоксичность соединений 43 и 47 на клеточной линии MCF-7 сравнима с эффектом Доксорубицина. Осуществлен синтез ряда соединений гибридной структуры следующего строения: 6-арил(триазоло)кумарины, 7-арил(триазоло)кумарины и кумарин-2,3-дигидрофурокумариновых гибридов, соединенных 1H-1,2,3-триазольным линкером по атомам C2-C3. В качестве основных синтетических подходов использовали Pd-катализируемые реакции кросс-сочетания и Cu-катализируемую реакцию азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC реакцию). В качестве исходных соединений использовали пеуцеданин 22 и пеурутеницин 23. Умбеллиферон 6-карбоновую кислоту 48 получали при гидролизе пеурутеницина 32 NaOH в диоксане. Реакция с гидрохлоридом пропаргиламина 49 ( (DСС, HOBt, Et3N) приводила к терминальному алкину – 6-(проп-2-инилкарбамоил)умбеллиферону 50 с выходом 67%. CuAAC-реакция этинилкумарина 50 с 2-азидо-, 2-азидо- или 4-азидобензойными кислотами 51a–с приводила к соответствующим 6-[1-(карбоксифенил)-1,2,3-триазол-4-ил]карбамоил)умбеллиферонам 52a–c (выход 50–62%). CuAAC-реакция 6-метоксикарбонил-7-этинилкумарин 53 с азидобензойнойными кислотами 51a–с привела к образованию 7-[1-(карбоксифенил)-1,2,3-триазол-4-ил]замещенных кумаринов 54а-с (выходы 56–62%). Для получения 3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пеурутеницинов мы осуществили синтез 3-(этинил)пеурутеницина 55. Мы нашли, что кросс-сочетание 3-бромпеурутеницина 33 с алкином 56 с фенилацетиленом протекает бензоле в присутствии транс-дихлоробис(трифенилфосфин)палладия(II), иодиде меди (I) и триэтиламина в качестве основания. Выход 3-(фенилэтинил)пеурутеницина 57 составляет 65%. В полученных оптимальных условиях (а) мы провели реакции 3-бромзамещенного кумарина 33 с арилацетиленами 58–62 и 2-этинилпиридином 63. Выход соединений 64–69 составил 52-68%. Подход к получению 3-(этинил)пеурутеницина 55, заключался в реакции 3-бромпеурутеницина 33 с триметилсилилацетиленом 72 в условиях микроволнового облучения присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI и Et3N (Anton Paar Microwave 50 реактор, 100 °C, 2 ч). Десилилирование соединения 73 под действием CsF в MeOH в присутствии TEBA приводило к целевому соединению 55 (выход 85%). На основе 3-этинилпеурутеницина 55 синтезировали соединения, содержащие кумариновые и фурокумариновые фрагменты в молекуле. СuAAC реакция этинилкумарина 55 c 2-азидоореозелоном 74 приводила к кумарин-2,3-дигидрокумариновому гибриду с 1H-1,2,3-триазольным линкером 75 (выход 70%). Мы также осуществили синтез кумарин-2,3-дигидрокумариновых гибридов 76a–c, содержащий триазолилметилен-1-инильный линкер. Синтетический подход включал реакцию Соногаширы новых 2-(этинилалкилтриазолил)замещенных фурокумаринов 77a–c с 3-бромпеурутеницином 55 и последующую CuAAC реакцию. Изучениа антибактериальная активность кумаринотриазолов. Значение МИК наиболее активных соединений 52c, 54c составляет 0.16–0.41 мкг/мл. Ингибирующая концентрация препаратов сравнения цефтриаксона (МИК = 0.97 мкг/мл) и стрептомицина (МИК = 1.89 µg/mL). Антибактериальная активность в ряду 75, 76a–c, зависела от наличия в линкерной цепи тройной связи и длины метиленого линкера. Наибольшей активностью обладало соединение 76c. Для наиболее активных соединений 52с, 54c, 68 и 76с были получены данные по антимикробной активности в отношении штаммов Staphylococcus aureus (S. aureus С-18 и S. aureus “Viotko”) и Actinomyces viscosus U-18. На штамме S. aureus С-18 подтверждены высокая антибактериальная активность соединений 52с (МИК = 0.97 мкг/мл), 68 (МИК = 1.78 ± 1.10 мкг/мл) и 54c (МИК = 6.28 ± 2.37 мкг/мл) (для цефтриаксона (МИК = 6.50 ± 1.29 мкг/мл). Соединение 52c с карбоксамидотриазолил-4бензойной кислотой в положении C-6 кумаринового остова показало антибактериальную активность в отношении A. viscosus (МИК = 15.1 ± 1.56 мкг/мл). Характерно, что соединение 54c с 4-карбоксифенил-триазолильным заместителем в положении C-7 обладало наибольшей антибактериальной активностью в отношении бактериального штамма S. aureus “Viotko”(МИК = 0.21 ± 0.08 мкг/мл для цефтриаксона (МИК = 1.03 ± 0.32 мкг/мл)). Отмечена значительная антибактериальная активность 3-этинилкумарина с метилантранилатным заместителем 68 на всех исследованных штаммах Staphylococcus aureus. Димерное соединение 76с с 1,2,3-триазолилокст-1-инильным линкером показало выраженную антибактериальную активность в отношении B. subtilis (МИК = 0.02 ± 0.003 мкг/мл), а также E. coli (JM 109) (МИК = 0.15 ± 0.04 мкг/мл). МИК для стрептомицина составляет 2.0 ± 0.68 и 1.0 ± 0.35 мкг/мл. Получены данные молекулярного докинга в активный сайт MurB, который является привлекательным белком-мишенью при бактериальных инфекционных заболеваниях. Данные молекулярного докинга хорошо коррелируют с результатами исследований in vitro. Синтез целевых триазолсодержащих дитерпеноидов выполнен реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения метил 16-(метил-3-оксопропионат)лабдатриена (диполярофил - енолят-ион кетона) с арилазидами в присутствии диазабициклоундецена (ДБУ). Синтез метил 16-(метил-3-оксопропионат)лабдатриена 78 из метил 16-цианоламбертианата 79 выполнен в две стадии: реакция Блэза и гидролиз енаминоэфира 80. Енаминоэфир 80 в условиях кислотного гидролиза практически с количественным выходом превращается в терпеноидный β-кетоэфир 5. Дитерпеноидный β-кетоэфир 78 вводили в реакцию с арилазидами (81a-j) в ДМСО в присутствии диазабициклоундецена. Взаимодействие с фенилазидом 81a,2-, 3- и 4- нитрозамещенными фенилазидами 81b-d, 3-метокси-, 4-метоксифенилазидами 81е,f, 2-, 3-, 4-карбметоксифенилазидами 81g-j проводили при комнатной температуре в течение 24 ч. Выходы 5-лабдатриено-4-метоксикарбонил-1,2,3-триазолов (81c-f,h-j) составили 80-98%. Взаимодействие β-кетоэфира 78 с 2-нитро- 81b или 2-метоксикарбонилфенилазидами 81g протекает при повышении термпературы и увеличении времени реакции (40оС, 72 ч); 82b и 82g выделены с выходом 51% и 84% соответственно. Гидролиз метиловых эфиров 82c-j проводили в присутствии гидроксида лития в смеси метанол-тетрагидрофуран-вода при комнатной температуре. Реакция во всех случаях протекала селективно по метоксикарбонильной группе 1,2,3-триазольного цикла, а для случае соединений 82g-i дополнительно по метоксикарбонильной группе арильного заместителя. Гидролиз по сложноэфирной группе в терпеновом фрагменте не наблюдался. Выход соединений 83a-j составил 77-98%. Таким образом, предложена методика получения N-арил-1,2,3-триазольных конъюгатов ариллабдатриенов на основе реакции β-кетоэфира метил 15,16-эпоксилабдатриена 78 с различными азидами. Соединения обладали значительной цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток человека.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Предложены методы получения алкинонов лаппаконитина, содержащих фрагменты бензойной кислоты реакцией 5'-этиниллаппаконитина с хлорангидридами бензойных кислот. Конденсацией с амидинами или гуанидином синтезировали соединения гибридной структуры, содержащие фрагменты дитерпенового алкалоида лаппаконитина и пиримидина, 2-(пиридин-3- ил)пиримидина или 2,2'-биспиримидина. Показана возможность получения гибридных структур “one-pot” методом. Изучены условия карбонилирования-кросс-сочетания иодпроизводных антраниловой кислоты и лаппаконитина с фенилацетиленом в присутствии источника СО. Найдено, что удобными условиями формирования α,β-ацетиленовых кетонов является использование гексакарбонила молибдена в качестве источника оксида углерода, ди(1- адамантил)бензилфосфоний бромида в качестве лиганда и хлорида палладия в качестве источника палладия. Предложены региоселективные пути синтеза 4-галогензамещенных региоизомерных изоксазолов, содержащих фрагменты метилового эфира N-ацетилантраниловой кислоты в положениях С-3 или С-5 изоксазольного цикла. Циклоконденсация/дегидратация субстрата с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии карбоната натрия в ацетонитриле с последующим окислительным бромированием приводит к 4-бром-3-антранилзамещенному изоксазолу. Превращение инона в инон-O-метилоксим и последующая реакция с монохлоридом иода позволяет синтезировать 4-иод-5-антранилзамещенные изоксазолы. Разработаны подходы к однореакторному варианту синтеза производных лаппаконитина, содержащих 3,5-дизамещенный фрагмент изоксазола из 5'-этиниллаппаконитина. Осуществлено первичное тестирование новых соединений в опытах in silico, in vitro и in vivo. Выявлены перспективные ингибиторы роста опухолевых клеток человека. В ряду пиримидинилпроизводных лаппаконитина найдены соединения-лидеры, перспективные для дальнейшего изучения. Осуществлен синтез ряда соединений гибридной структуры следующего строения: 6-арил(триазоло)кумарины, 7-арил(триазоло)кумарины и кумарин-2,3-дигидрофурокумариновых гибридов, соединенных 1H-1,2,3-триазольным линкером по атомам C2-C3. В качестве основных синтетических подходов использовали Pd-катализируемые реакции кросс-сочетания и Cu-катализируемую реакцию азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC реакцию). Для установления кумариновой структурной единицы, ответственной за антибактериальное действие, были синтезированы и изучены части димерной структуры 6с. Дополнительно синтезировали С-3 аминозамещенные производные пеурутеницина. В качестве исходного соединения использовали 3-бромпеурутеницин 1; в качестве аминной компоненты –гексаметилендиамин. В качестве исходных соединений использовали растительные кумарины пеуцеданин и пеурутеницин. Для замещенных кумаринов получены данные по антибактериальной активности. Антибактериальная активность в ряду кумарин-фурокумариновых гибридов, зависела от наличия в линкерной цепи тройной связи и длины метиленого линкера. Наибольшей активностью обладало соединение с 1,2,3-триазолилокт-1-инильным линкером (в отношении B. subtilis (МИК = 0.02 ± 0.003 мкг/мл), E. coli (JM 109) (МИК = 0.15 ± 0.04 мкг/мл). МИК для стрептомицина составляет 2.0 ± 0.68 и 1.0 ± 0.35 мкг/мл. Соединение 7 (мономерная единица), содержащие декадиенильный заместитель в положении С-3 кумаринового остова, показало высокую антибактериальную активность в отношении штаммов S. aureus (МИК 03.98±0.96 мкг/мл). Производное ореозелона 8 (вторая мономерная единица) не проявляло значительной антибактериальной активности в отношении трех исследованных штаммов: S. аureus, B. subtilis и E. сoli (значение МИК 510, 208 и 466 мкг/мл). Эти данные указывают на то, что за антибактериальную активность кумарин–2,3-дигидрофурокумарина с триазолилметиленалкинильным линкером отвечает фрагмент 3-гексилэтинилпеурутеницина. Выявлена антибактериальная активность в отношении S. aureus для трех новых веществ – аминопроизводных пеурутеницина. Бискумарин с 1,6-диаминогексаметиленовым линкером проявляло антибактериальную активность в отношении B. subtilis и E. Coli (значение МИК 48.75 и 57.5 мкг/мл соответственно). Для этого соединения также отмечены антибактериальные свойства в отношении S. aureus (МИК=31.67±4.41 мкг/мл). По результатам можно предположить эффективность соединений 7 и 13. Для них возможен широкий спектр антибактериальной активности. Получены данные молекулярного докинга в активный сайт MurB, является привлекательным белком-мишенью при бактериальных инфекционных заболеваниях. Данные молекулярного докинга хорошо коррелируют с результатами исследований in vitro. Разработан универсальный подход к осуществлению селективных химических трансформаций доступных природных биологически активных соедиений фуранодитерепенового и стероидного спиростанового рядов посредством последовательных многокомпонентных реакций, включающих стадии ацилирования оксалилхлоридом исходного субстрата, последующее кросс-сочетание Стефенса-Кастро монооксалилхлоридов и терминальных арилацетиленов с образованием алкин-1,2-дионов и их заключительную реакцию гетероциклизации с различными бинуклеофильными агентами. Поэтапно отработаны и исследованы все стадии мультикомпонентного синтеза. Показана высокая селективность реакции ацилирования оксалилхлоридом метилового эфира фломизоиковой кислоты по фурановому циклу (С(16)-атому лабданового остова) с образованием метил 16-(2-хлор-2-оксоацетил)лабдатриеноата, реакция диосгенина с окслалилхлоридом протекает по С(3)-гидрокси-группе спиростанового остова с образованием (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил 2-хлор-2-оксоацетата, взаимодействие С(3)-О-ацетилсоласодина с оксалилхлоридом протекает по атому азота спиросоланового остова и приводит к получению (22R,25R)-3-O-ацетил-N-(2-хлор-2-оксоацетил)спиросолана. Таким образом продемонстрирована универсальность реакции оксалилхлорида с природными полифункциональными соединениями, включающими в свои структуры электроноизбыточные гетероциклы, спиртовые и амино-группы для получения соответствующих монооксалхлоридов. Разработан эффективный способ синтеза фуранолабданоидных и стероидных спиростановых алкин-1,2-дионов посредством кросс-сочетания Стефенса-Кастро монооксалилхлоридов и терминальных арилацетиленов. Найдены оптимальные условия реакции с использованием доступного катализатора - иодида меди (I). Показано, что целевые алкин-1,2-дионы образуются с высокими выходами вне зависимости от природы монооксалилхлорида и донорно-акцепторных свойств заместителей в терминальных арилацетиленах. Таким образом, при помощи последовательной трехкомпонентной реакции диосгенина и метилового эфира фломизоиковой кислоты с оксалилхлоридом и терминальными арилацетиленами синтезирован ряд алкин-1,2-дионов - (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил 2-оксо-4-арил-3-иноаты и метил 16-(1,2-диоксо-4-арил-3-ин-1-ил)-15,16-эпоксилабда-8(9),13,14-триен-18-оаты с суммарными выходами по двум стадиям 30-48% и 41-69%, соответственно. Исследованы реакции гетероциклизации алкин-1,2-дионов фуранодитерпенового и стероидного спиростанового рядов с различными бинуклеофильными агентами – фенилгидразином и гидразидами бензойных кислот. Показано, что реакция спиростановых и фуранолабданоидных алкин-1,2-дионов с фенилгидразином в бензоле протеакает с образованием 5-арил-3-карбонил-1-фенил-1H-пиразолов, таким образом механизм реакции включает первоначальную нуклеофильную атаку по карбонильной группе, сопряженной с тройной связью, с образованием в качестве ключевых интермедиатов гидразонов или гемикеталей и их последующую внутримолекулярную гетероциклизацию. Использование вместо бензола полярных протонных или полярных апротонных ратсворителей (этанола, ацетонитрила) приводит к образованию в качестве конечных продуктов реакции алкин-1,2-дионов и фенилгидразина соответсвующих гидразонов, которые не вступают в дальнейшую внутримолекулярную циклизацию. Взаимодействие стероидных и дитерпеноидных алкин-1,2-дионов с гидразидами бензойных кислот протекает по пути первоначальной реакции аза-Михаэля с образованием соответствующих енаминов, которые далее подвергаются внутримолекулярной циклизации и енамин-иминиевому таутомерному переходу, что приводит к конечным 5-арил-2-бензоил-3-гидрокси-2,3-дигидро-3-карбонил-1H-пиразолам. Таким образом показано, что различные азотистые бинуклкеофильные агенты – фенилгидразин и гидразоны бензойных кислот – проявляют различную регионаправленность в реакциях с алкин-1,2-дионами. Для фуранолабданоидных 5-арил-2-бензоил(4-бромбензоил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-3-карбонил-1H-пиразолов найдены условия их дегидратации при действии тионилхлорида в пиридине с образованием ароматических 3-арил-1-бензоил-5-карбонил-1H-пиразолов. Изучена анальгетическая активность новых соединений. Показано, что введение пиразольного фрагмента позволяет сохранить анальгетическую активность фломизоиковой кислоты на модели химического раздражения, сравнимую с эффектом нестероидного противовоспалительного препарата «Диклофенак натрия» на модели химического раздражения. Это позволяет провести дальнейшие биологические исследования по изучению селективности и механизма анальгетического действия соединений. Изучены реакции кросс-сочетания N-(бута-2,3-диенил)амида изопимаровой кислоты с фторзамещенными 2-иодфенолами. Установлено эффективность катализатора Хермана-Беллера в реакции аллена с 4,5,6-трифтор-2-иодфенолом, 4,6-дифтор-2-иодфенолом или 3,4,5-трифтор-2,6-дииодфенолом. Предложены эффективные методы синтеза оптически активных фторированных бензофуранов и хроменов, содержащих фрагмент изопимаровой кислоты. Осуществлен синтез ряда 1-гидроксизамещенных антрахинонов, содержащих арильный заместитель во 2 или 4 (или 2 и 4 одновременно) положении антрахинонового ядра. В качестве исходного соединения мы использовали 1-гидрокси-4-иодантрахинон 1, 1-гидрокси-2-бромантрахинон 2 или 1-гидрокси-2,4-дибромантрахиноны 3. Катализируемая палладием реакция кросс-сочетания Сузуки–Мияуры указанных соединений с арилбороновыми кислотами была основным путем синтеза. Показанапредпочтительность прведения реакции в водно-органической среде в присутствии Bu4NBr. Изучена ингибиующая активность новых антрахинонов. Показано, что шесть арилзамещенных соединений из всей серии ингибировали рост опухолевых клеток человека (глиобластома SNB-19, рак предстательной железы DU-145 и рак молочной железы MDA-MB-231) в микромолярных концентрациях на уровне эталонного лекарственного средства доксорубицина и были относительно безопасными по отношению к иммортализованным клеткам фибробластов легких (h-TERT). Результаты показали, что противоопухолевая активность in vitro синтезированных 2-арил, 4-арил- и 2,4-диарил-замещенных 1-гидроксиантрахинонов зависит от природы заместителя в циклической основной цепи. Изучение in silico взаимодействия 2-, 4-замещенных и 2,4-дизамещенных 1-гидроксиантрахинонов с ДНК-топоизомеразой указывает на интеркаляционный способ связывания соединений. Взаимодействие с ДНК 4-арил-1-гидроксиантрахинонов было экспериментально подтверждено путем изменения электрофоретической подвижности. Дальнейшие эксперименты с 1-гидрокси-4-фенилантрахиноном продемонстрировали, что соединение индуцирует остановку клеточного цикла в фазе суб-G1 в клетках DU-145 в концентрации 1,1 мкМ, что, вероятно, достигается за счет индукции апоптоза. 4-Арилзамещенные 1-гидроксиантрахиноны и вызывали усиление синтеза ДНК на линиях клеток SNB19. Изучены условия реакции кросс-сочетания метиленлактонов эудесманового тиа (изоалантолактона, 4,15-эпоксиизоалантолактона, 3-гидроксиизоалантолактонамна с галанезамещенными хинолинами и ихохинолинами. Предложены эффективные методы получения метиленлактон-хинолинов эудесманского типа или метиленлактон-изохинолинов эудесманского типа, имеющих биологическое значение. Было обнаружено, что вода, выступающая в качестве сорастворителя, значительно увеличивает селективность образования экзо-циклических продуктов. Отсутствие фосфинового лиганда считается другим преимуществом наиболее эффективной каталитической системы для реакции кросс-сочетания метиленлактонов с галогензамещенными хинолинами или изохинолинами.