КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-13-00161

НазваниеКомбинация перициклических процессов и конкурентных реакций малых билдинг-блоков как новая методология органического синтеза.

РуководительБакулев Василий Алексеевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Годы выполнения при поддержке РНФ 2018 - 2020  , продлен на 2021 - 2022. Карточка проекта продления (ссылка)

КонкурсКонкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаКлючевые слова: малые молекулы, билдинг-блоки, тиоамиды, амидины, азиды, нитрилоксиды, илиды, метиленактивные соединения, гетероциклы, 1,2,3-тиадиазолы, 1,2,3-триазолы, оксазолы, биологическая актив

Код ГРНТИ31.21.27


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
В последние годы большое внимание исследователей в различных областях науки уделяется изучению свойств малых молекул. Малые молекулы востребованы специалистами в различных областях естествознания. В связи с этим, весьма актуальны исследования, направленные на разработку химиками-органиками методов получения веществ небольшой молекулярной массы. Предлагаемый проект направлен на решение этой задачи с помощью исследования конкурирующих реакций малых молекул (билдинг-блоков) ‒ функционализированных метиленактивных соединений с дипольными высоко-электрофильными химическими реагентами. В результате исследований будут выявлены факторы, влияющие на направление каждой из реакций, и разработаны новые эффективные и селективные методы получения ряда новых типов гетероциклов, бис-амидинов и 2-амино-2-цианоацетамидинов. Результаты этих исследований лягут в основу новой методологии органического синтеза. Новая методология может быть использована в органическом синтезе, медицинской химии и химии материалов.

Ожидаемые результаты
.В последние годы большое внимание исследователей в различных областях науки уделяется изучению свойств малых молекул. Малые молекулы востребованы специалистами в медицинской химии для дизайна серий химических соединений для тестирования биологической активности, для поиска иммуномодуляторов и ингибиторов РНК, в квантово-механических расчетах, в аналитической химии и для поиска новых флуоресцентных материалов. Предлагаемый проект направлен на исследование свойств малых билдинг-блоков с диполярными соединениями для обнаружения новых химических реакций и разработки новых методов синтеза малых молекул для скрининга полезных свойств (биологически активные соединения, сенсоры на металлы, вещества с оптико-физическими свойствами). Поэтому развиваемый в настоящем проекте научный подход находится в русле развития современной науки. Опубликование задела данного проекта в авторитетном международном журнале (Journal of Organic Chemistry, 2017), обнаружение новой химической реакции тиокарбамоилацетамидинов с сульфонилазидами, высокий уровень исследований биологической активности и высокая электропроводимость полученных материалов, подтвержденные публикациями руководителя проекта в высоко-рейтинговых журналах (International Journal of Cancer, 2015; European Journal of Medicinal Chemistry, 2016; ACS Applied Materials & Interfaces, 2015) свидетельствуют о мировом уровне проекта. Оригинальный подход к исследованию химической реакционной способности малых молекул с помощью исследования конкурирующих реакций малых билдинг-блоков с дипольными высоко-электрофильными химическими реагентами, выявление факторов, управляющих направлениями реакций, приведет к разработке новой методологии органического синтеза, которая будут использоваться в синтезе малых веществ для нужд медицинской химии и новых материалов с практически полезными свойствами. Конкретные результаты: новые химические реакции, факторы, управляющие направлением циклизации, методы синтеза гетероциклических соединений, методология органического синтеза, новые вещества с практически полезными свойствами. Научные результаты будут опубликованы в 9 статьях и монографии по тематике проекта.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Известно, в том числе и из наших работ, что енамины реагируют с сульфонилазидами с образованием NH-1,2,3-триазолов. В то же время в некоторых случаях наряду с этими веществами исследователи выделяли из реакционных смесей сульфонилацетамидины - соединения, сопутствующие альтернативному процессу, который теоретически должен приводить к диазосоединениям. Однако получить диазосоединения в качестве индивидуальных веществ не удавалось. Лишь в единственном случае был зафиксирован диазометан в виде продукта присоединения к бензойной кислоте. И только при использовании в качестве исходных соединений енаминонов ароматического ряда турецким исследователям удалось получить считанное число диазосоединений. В начале нашей работы по настоящему проекту в реакциях сульфонилазидов с енаминонами 1,2,3-триазольного ряда мы, как и ожидалось, получали соответствующие NH-триазолы. Однако когда метил в положении 1 1,2,3-триазольного цикла был заменён на фенил, из реакционной смеси наряду с NH-триазолом был выделен неизвестный продукт. Высокоэффективная хроматография с детектированием с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения дала нам брутто-формулу, соответствующую веществу с отщеплением части наводимого 1,2,3-триазольного цикла. Предварительные результаты рентгеноструктурного анализа также свидетельствовали об «исчезновении» C=C-N-фрагмента этого кольца. И лишь ИК-спектр вещества расставил всё на свои места: неизвестное соединение оказалось представителем ранее не описанных производных C-азолоилдиазометана. В дальнейшем бывшие «неуловимые» диазосоединения мы стали получать в качестве рутинных продуктов в реакции, изучили влияние на их выход природы заместителей в исходных енаминонах и сульфонилазидах, а также основного катализа. Следует отметить, что в случае других гетероциклов, 1,2,3-тиадиазола и изоксазола, зафиксировать образование соответствующих диазосоединений не удалось. Однако в результате реализации альтернативного направления реакции возникла проблема разделения компонентов реакционной смеси, число которых возросло до четырёх, а в некоторых случаях и больше. При этом лишь NH-1,2,3-триазолы удавалось выделять эффективно, используя их высокую кислотность. Свойства же других компонентов были весьма разнообразны в зависимости от заместителей, что не позволяло найти универсальный способ их разделения. Была надежда, что использование в реакции п-нитрофенилсульфонилазида приведёт к образованию малорастворимых побочных продуктов, однако она не оправдалась в полной мере. Было решено заменить диметиламиногруппу в енаминонах на N-метилпиперазиновую, что, как предполагалось, придаст побочным продуктам растворимость в кислых средах и позволит отделить их от целевых соединений. Идея была реализована и оказалась успешной. Однако такой подход добавляет дополнительную стадию переаминирования, которая к тому же оказалась проблематичной в случае енаминонов, содержащих в положении 1 1,2,3-триазольного цикла сильные электроноакцепторные заместители, такие как нитрофенилы: при нагревании с N-метилпиперазином они частично или полностью разлагались. В развитие идеи мы задумали ввести кислоторастворимую метку в другой компонент реакции, в сульфонилазид. Было синтезировано несколько сульфонилазидов, содержащих третичную аминогруппу. При проведении их реакции с енаминонами по достижении полной конверсии последних побочные продукты легко отмывались разбавленным раствором уксусной кислоты; разделение целевых продуктов не составляло большого труда. Таким образом была разработана новая методика проведения реакций енаминонов с «кислоторастворимыми» сульфонилазидами, которая произвела в этой области переворот, сравнимый с революцией, вызванной использованием водорастворимых карбодиимидов в пептидном синтезе.

 

Публикации

1. Бакулев В.А., Березкина Т.В., Алексеева Е.А. Разнообразие направлений реакций енаминов с азидами Сборник тезисов V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии, - (год публикации - 2018).

2. Бакулев В.А., Березкина Т.В., Томас Д., Дэхан В. Реакции енаминов с азидами как способ получения разнообразных органических соединений Сборник тезисов 2-й конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов», - (год публикации - 2018).

3. Бакулев В.А., Филимонов О.В., Галата К.А., Дианова Л.Н., Алексеева Е.А. Реакции 2-цианотиоацетамидов с азидами Материалы Международной научной конференции "От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: развитие химии за 100 лет", с. 15 (год публикации - 2018).

4. Беляев Н.А., Березкина Т.В., Бакулев В.А., Ельцов О.С., Любек Г. Diastereoselective synthesis of 1,2,3-triazolines fused with pentane and dihydropyran rings Chemistry of Heterocyclic Compounds, 54, 10, 984–988 (год публикации - 2018).

5. Беляев Н.А., Березкина Т.В., Любек Г., Бакулев В.А. A catalyst-free one-step synthesis of N-pyrimidinylamidines based on the reaction of endocyclic enamines with 4-azidopyrimidines Mendeleev Communications, - (год публикации - 2019).

6. Илькин В.Г., Костенко М.А., Берсенева В.С., Бакулев В.А. Синтез сульфониламидинов гетаренкарбоновых кислот Материалы Международной научной конференции "От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: развитие химии за 100 лет", с. 126-128 (год публикации - 2018).

7. Ковалев И.С., Тания О.С., Копчук Д.С., Гири К., Мухирие А., Сантра С., Майе А., Рахман М., Зырянов Г.В., Бакулев В.А., Чупахин О.Н. 1-Hydroxypyrene-based micelle-forming sensors for the visual detection of RDX/TNG/PETN-based bomb plots in water New Journal of Chemistry, 42, 24, 19864-19871 (год публикации - 2018).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Известно, что метиленактивные тиоацетамиды и амидины взаимодействуют с сульфонилазидами по механизму Регитца с образованием диазосоединений, которые уже в условиях реакции циклизуются в более стабильные гетероциклические соединения ‒ производные тиадиазола и триазола. Такое направление этих реакций считалось единственно возможным. Используя современный метод исследования – масс-спектрометрию высокого разрешения ‒ мы зафиксировали сначала в качестве побочного соединения, а затем, при оптимизации условий, и основного продукт, образованный при взаимодействии цианогруппы и активной метиленовой группы цианоацетамидов и тиоамидов. Такие исследования расширили наши фундаментальные знания о свойствах цианотиоацетамидов и 2-цианоацетамидов и позволили синтезировать соединения, недоступные ранее другими методами. В результате систематического исследования этих реакций были выявлены факторы, определяющие направления реакции в ту или другую сторону, и были разработаны препаративные методы получения новых производных тиазола и триазола. Нами было показано, что реакции 2-цианоацетамидинов с сульфонилазидами протекают по двум направлениям с образованием смеси 1-замещенных 5-амино-1,2,3-триазолов и новых производных 4-метилен-1Н-1,2,3-триазол-5(4Н)имина. В отсутствие основания в качестве единственных продуктов образуются 5-амино-1,2,3-триазолы. Присутствие 1.2 экв. этоксида натрия переключает ход реакции с участием цианогруппы, приводя (после 1,5-Н сдвига) к образованию неароматических триазолов, имеющих в молекуле экзоциклические двойные связи в качестве индивидуальных соединений. В развитие настоящего исследования нами разработан новый атомно-экономичный, соответствующий принципам зеленой химии метод получения 1,2,3-тиадиазол-4-карбамидинов и 5-амино-1,2,3-триазол-4карботиоамидов на основе реакции 2-цианотиоацетамидов с ароматическими, гетероароматическими и сульфонилазидами в воде. Разработанная нами новая методология органического синтеза была применена нами для синтеза новых биологически активных веществ. Совместно с профессором Деханом синтезированные нами органические вещества были испытаны на противовирусную активность в Католическом университете г. Левен. В результате испытаний были выявлены вещества с высокой противовирусной активностью. В настоящее время проводятся исследования с целью получения новых соединений это ряда с более высоким биологическим эффектом. Таким образом, в результате систематических исследований реакционной способности малых билдинг-блоков (2-цианотиоацетамидов и 2-цианоацетамидинов) были получены новые знания о химических реакциях, разработаны новые методы синтеза и получены вещества с высокой противовирусной активностью.

 

Публикации

1. Бакулев В.А, Дианова Л.Н., Савельев Д.А., Березкина Т.В., Беляев Н.А. Reactions of tertiary cyanothioacetamides with azides Abstract Book of 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry with international participants "MedChem Russia 2019", p. 35 (год публикации - 2019).

2. Бакулев В.А., Беляев Н.А., Березкина Т.В., Алексеева Е.А. Synthesis and transformations of 5-amino-1,2,3-triazolines Book of Abstracts The Fifth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing", p. 53 (год публикации - 2019).

3. Бакулев В.А., Березкина Т.В., Дехан В. 1,2,3-Thiadiazoles Comprehensive Heterocyclic Chemistry IV, Elsevier, Amsterdam, - (год публикации - 2020).

4. Бакулев В.А., Шафран Ю.М., Дехан В. Progress in intermolecular and intramolecular reactions of thioamides with diazo compounds and azides Tetrahedron Letters, - (год публикации - 2019).

5. Галиева Н.А., Слесарев Г.П., Алексеева Е.А., Березкина Т.В., Бакулев В.А. Synthesis of biological active derivatives of benzimidazole Book of Abstracts The Fifth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing", p. 138 (год публикации - 2019).

6. Филимонов В.О., Дианова Л.Н., Березкина Т.В., Мазур Д., Беляев Н.А., Волкова Н.Н., Илькин В.Г., Лебедев А.Т., Бакулев В.А. Water/Alkali-Catalyzed Reactions of Azides with 2‑Cyanothioacetamides. Eco-Friendly Synthesis of Monocyclic and Bicyclic 1,2,3-Thiadiazole-4-carbimidamides and 5‑Amino-1,2,3- triazole-4-carbothioamides The Journal of Organic Chemistry, No. 21, Vol. 84, p. 13430-13446 (год публикации - 2019).

7. Шафран Ю.М., Силайчев П.С., Бакулев В.А. Бета-(Циклоалкиламино)этансульфонилазиды – новые водорастворимые реагенты для синтеза диазосоединений и гетероциклов Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В исследованиях 2019 г было показано, что гетероциклические тиоамиды способны реагировать с сульфонилазидами с образованием гетероциклов, содержащих N-сульфонилимидамидную функцию. В 2020 г было увеличено число малых билдинг-блоков, гетероциклических тиоамидов, и числа используемых азидов для исследования реакций тиоамидов с азидами. Это позволило продемонстрировать общий характер реакции. Практически любые тиоамиды, ациклические, ароматические и гетероциклические, могут быть вовлечены в реакцию с сульфонилазидами при высоких температурах с образованием сульфониламидинов. Следует отметить, что реакция ограничена использованием алкил- и арилсульфонилазидов. Другие диполярофилы пропаргил-алленильного типа (нитрилоксиды и нитрилимины) в эту реакцию не вступают. На основании систематического исследования взаимодействия 2-цианоацетамидинов с ароматическими, гетероциклическими и сульфонилазидами были обнаружены три направления реакции, и выявлены факторы, определяющие направление каждой из реакций. Показано, что в отсутствие оснований в реакции 2-цианоацетамидинов с азидами образуются 5-амино-4-циано-1,2,3-триазолы. В присутствии сильных оснований реакции включают общую стадию образования 1-замещенных 1,2,3-триазолов. Последующие перегруппировки типа Димрота или Корнфорта в зависимости от структуры амидина приводят к разным продуктам. В реакции N,N-дизамещенных амидинов с сульфонилазидами реализуется перегруппировка Димрота и образуются 1,2,3-триазолы с двумя экзоциклическими двойными связями. Был разработан и опубликован эффективный, атомно-экономный метод получения этих соединений [Еur. J. Org. Chem. 2020, 3688–3698]. Третье направление – это реакции N-монозамещенных амидинов, включающие перегруппировку Корнфорта с образованием 5-амино-1,2,3-триазол-4-карбимидамидов(амидинов). Эта реакция имеет общий характер. В реакцию вступают сульфонил-, гетероарил- и арилазиды. Получено около 50 соединений этого ряда. По результатам этой части исследования будет написана статья в журнал 1 квартиля. В результате исследований 2018 и 2019 гг нами был сделан вывод о инициировании перегруппировок сильными электроноакцептоными заместителями в положении 1 цикла. И это мнение доминировало на протяжении нескольких десятилетий [Chemistry of 1,2,3-triazoles, ed. W. Dehaen and V. Bakulev: Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2015, p. 384; V. A. Bakulev and W. Dehaen, The Chemistry of 1,2,3-Thiadiazoles, John Wiley & Sons Inc., Hoboken, Heidelberg, New York, Dordrecht, London, 2004, p. 239]. Однако наши исследования 2020 г показали, что 1-незамещенные триазол-4-карботиоамиды при нагревании в присутствии кислот претерпевают перегруппировку типа Корнфорта в изомерные 1,2,3-тиадиазолы. Полученные 5-амино-1,2,3-тиадиазолы при нагревании или даже при комнатной температуре перегруппировываются в 1,2,3-триазол-5-тионы. Поскольку описанные перегруппировки протекают в различных растворителях, мы делаем вывод, что кислотность среды является решающим фактором, определяющим направление реакции. Разработанная нами новая методология органического синтеза была применена для синтеза новых биологически активных веществ. Совместно с профессором Д. Далеманом (Медицинский институт Католического университета г. Левен, Бельгия) синтезированные нами органические вещества были испытаны на возможность ингибирования Экспортина. Экспортин (ХPO1) – это белок, имеющий функцию поддерживания структуры ДНК. Среди его ингибиторов найдены вещества с противовирусной и противораковой активностью. Нами были выявлены три вещества, обладающие высокой ингибирующей активностью Экпортина при микро- и наномольной концентрациях. По результатам испытаний готовится статья для опубликования в European Journal of Medicinal Chemistry. Таким образом, в результате детальных исследований реакционной способности малых билдинг-блоков (гетероциклических тиоамидов и 2-цианоацетамидинов) были получены новые знания о химических реакциях, разработаны новые методы синтеза и получены вещества с высокой биологической активностью.

 

Публикации

1. Березкина Т.В., Дехан В., Бакулев В.А. 1,2,3,5-Thiatriazoles Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Elsevier, - (год публикации - 2021).

2. Илькин В.Г., Берсенева В.С., Березкина Т.В., Глухарева Т.В., Дианова Л.Н., Дехан В., Селиверстова Е.А., Бакулев В.А. Regioselective synthesis synthesis of heterocyclic N-sulfonyl amidines from heteroaromatic thioamides and sulfonyl azides Beilstein J. Org. Chem., 16, 2937–2947 (год публикации - 2020).

3. Мутхипеедика Н.Д., Бакулев В.А., Бодке Я.Д., Телкар С. Synthesis of Coumarins Coupled with Benzamides as Potent Antimicrobal Agents Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 54, No. 6, P. 604-621 (год публикации - 2020).

4. Мутхипеедика Н.Д., Беляев Н., Березкина Т.В., Бакулев В.А. Design and the synthesis of 1-heteroaryl-1,2,3-triazoles connected to coumarins via ether linker Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 57, P. 3173–3185. (год публикации - 2020).

5. Мутхипеедика Н.Д., Беляев Н., Березкина Т.В., Бакулев В.А. A facile access for the synthesis of 1- hetero(aryl)-1,2,3-triazoles linked to equol under mild conditions SYNTHETIC COMMUNICATIONS, Vol. 50, No. 20, P. 3086–3092 (год публикации - 2020).

6. Панфилова Ю.О., Безгина М.Д., Березкина Т.В., Бакулев В.А., Кирий А. ЭЛАСТИЧНЫЕ TOKOПРОВОДЯЩИЕ ПОЛИМЕРНЫЕ ПЛЕНКИ И ТВЕРДЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ ЭЛЕКТРОЛИТЫ ДЛЯ ЛИТИЙ-ИОННЫХ АККУМУЛЯТОРОВ И ПРИБОРОВ СЛЕДУЮЩИХ ПОКОЛЕНИЙ Сборник тезисов Международной научной конференции "Актуальные проблемы органической химии и биотехнологии", - (год публикации - 2020).

7. Савельев Д.А., Галиева Н.А., Безгина М.Д., Березкина Т.В., Бакулев В.А. Сульфониламидины бензотиазольного и бензоксазольного рядов Сборник тезисов Всероссийской научной конференции Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней, - (год публикации - 2020).

8. Силайчев П.С., Березкина Т.В., Новиков М.С., Дехан В., Бакулев В.А. A Base-Controlled Reaction of 2-Cyanoacetamidines (3,3-Diaminoacrylonitriles) with Sulfonyl Azides as a Route to Nonaromatic 4-Methylene-1,2,3-triazole-5-imines European Journal of Organic Chemistry, P. 3688–3698 (год публикации - 2020).

9. Сунил М.А.Р.К., Сайз А.М., Мутхипеедика Н.Д., Бакулев В.А., Харидас К.Р. Palladium-Catalyzed Cyanation under Mild Conditions: A Case Study to Discover Appropriate Substrates among Halides and Pseudohalides SynLett, 31, 1629–1633 (год публикации - 2020).


Возможность практического использования результатов
В отдаленной перспективе, вещества, показавшие ингибирующее действие СОХ1 при низких концентрациях, могут быть использованы в бущем как лекарственные средства.