Аннотация результатов, полученных в 2017 году
На 1 этапе работ проведен литературный обзор по существующим миниатюрным проводным и бесконтактным (беспроводным) катушкам, в частности, имплантным катушкам. Рассмотрены и проанализированы более 50 научных источников информации. Изучены различные конфигурации бесконтактных катушек, в том числе имплантных, и их приложения в МРТ. Выявлены основные факторы, требующие особого внимания при разработке бесконтактных катушек. Среди них – сдвиг собственной частоты катушки при ее имплантации в организм, а также после покрытия ее слоем эластомера. Анализ литературы по тематике проекта показал, что наибольший интерес в последнее время вызывают бесконтактные катушки, конфигурация проводников которых выполнена по принципу TLR (transmission line resonator – резонансный отрезок линии передач). Такие катушки представляют собой два кольцевых проводящих контура, разделенных слоем диэлектрика, и сами являются колебательным контуром. Они достаточно гибкие и могут иметь очень маленькие размеры – их толщина может достигать 100 мкм, а диаметр – всего 5-6 мм. В литературе описаны также модификации TLR-катушек. В частности, если проводящие контуры TLR катушки состоят из нескольких колец, соединенных между собой, то такие катушки называют резонаторами MTLR (multi-turn transmission line resonator – многовитковый резонатор линии передач). Если же на каждом из проводящих контуров резонатора MTLR имеется по несколько разрывов (gaps), то такие катушки называют резонаторами MTMG-TLR (multi-turn multi-gap transmission line resonator – многовитковый многоразрывный резонатор линии передач). На наш взгляд, MTMG-TLR катушки являются наиболее предпочтительными для дальнейших разработок. Главным образом это связано с тем, что их собственная частота зависит от большого числа ее параметров таких, как внешний диаметр катушки, ширина проводящего слоя, радиусы колец, количество колец, количество разрывов, толщина диэлектрика и диэлектрическая проницаемость диэлектрика. Меняя один параметр или несколько, можно перестраивать резонансную частоту MTMG-TLR катушки. В связи с вышесказанным часть работы на 1 этапе выполнения проекта была посвящена разработке прототипов именно MTMG-TLR катушек, а именно, их моделированию. Так, в рамках данной работы был проведен анализ имеющихся коммерческих программ, использующих вычислительные алгоритмы, основанные на решении уравнений Максвелла. На основе данного анализа выбор был сделан в пользу программы CST MWS® (технология компьютерного моделирования, Дармштадт), лицензия на которую была любезно предоставлена нам кафедрой фотоники и физики микроволн физического факультета МГУ. В программе CST MWS® для моделирования применяется метод конечных интегралов (Finite Integration Technique – FIT), который может быть реализован как во временной, так и в частотной области. Кроме того, в методе FIT нет ограничений на тип сетки: могут использоваться не только ортогональные, но и не ортогональные сетки, что позволяет проводить моделирование систем любой сложности. Для расчета собственной частоты MTMG-TLR катушек была написана программа в пакете MATLAB R2017b. При расчетах учитывалось, что при подключении нагрузки к MTMG-TLR катушкам и покрытии их эластомером, их собственная частота упадет примерно на 30-40 МГц, поэтому, для работы в поле 7 Тл их собственная частота (без нагрузки и без покрытия их эластомером) должна составлять не менее 335 МГц – для работы на частоте протонов, а также не менее 315 МГц – для работы на частоте фтора-19. Собственные частоты были рассчитаны для MTMG-TLR катушек внешнего диаметра 3 см, 2 см и 1 см. По результатам проведенных расчетов были определены основные их параметры – ширина проводящего слоя, радиусы колец, количество колец, количество разрывов, толщина диэлектрика и диэлектрическая проницаемость диэлектрика. На основе полученных данных в программе CST MWS® 2016 были созданы 6 прототипов MTMG-TLR катушек, отличающихся представленными выше параметрами, внешним диаметром (3 см, 2 см, 1 см) и собственной частотой (335 МГц и 315 МГц). Моделирование MTMG-TLR катушек в программе CST MWS® 2016 показало, что MTMG-TLR катушки внешнего диаметра 1 см способны давать увеличение сигнала только в пределах нескольких мм от их расположения. В то же время, для MTMG-TLR катушек внешнего диаметра 2 см и 3 см сила создаваемого ими поляризующего магнитного поля является достаточной для наблюдения сигнала ЯМР на расстоянии более 1 см от их поверхности. По прототипам MTMG-TLR катушек, созданным в программе CST MWS® 2016, компанией «СЕПкоРус» (г. Санкт-Петербург) были изготовлены 36 катушек (по 6 штук каждого вида) внешнего диаметра 3 см, 2 см и 1 см, половина из которых предназначена для работы на частоте протонов, а другая половина – на частоте фтора-19. Изготовление катушек (нанесение рисунка проводников) производилось травлением медной фольги по защитному изображению в фоторезисте (применялся субстрактивный метод). В качестве диэлектрика использовался фторопласт TLY-5-0050 фирмы Taconic толщиной 0.13 мм и диэлектрической проницаемостью 2.2. Другая часть работы на 1 этапе выполнения проекта была посвящена разработке бесконтактной катушки, способной работать на двух частотах – протонах и ядрах фтора-19. Отметим, что конструкция MTMG-TLR катушек исключает такую возможность. Для решения данной задачи мы взяли за основу фирменную проводную поверхностную РЧ катушку (T6615), предназначенную для работы на частоте протонов и фосфора-31 – два плоских круглых витка с внутренним диаметром 2 см и шириной проводника 5 мм, разделенных слоем диэлектрика. У данной катушки были удалены РЧ кабели, которые подключали ее к приемо-передающему тракту МР-томографа, а также из ее схемы были удалены дискретные элементы, которые составляли колебательный контур на частоте ядер фосфора-31. После этого данная катушка была адаптирована для работы на резонансной частоте протонов (1H) и ядер фтора-19 (19F). Переключение контура с одной частоты на другую осуществили путем добавления в ее электронную схему дополнительной емкости 3.9 пФ. Для создания нужной резонансной частоты конденсатор либо подключался к резонансному контуру (для работы на частоте ядер 19F), либо отключался от него (для работы на частоте ядер 1H), при этом точная настройка катушки на резонансную частоту осуществлялась за счет изменения индуктивности ее контура – с помощью переменной индуктивности, которая имеется в схеме катушки. Таким образом, была изготовлена бесконтактная поверхностная 1H/19F РЧ катушка, собственная частота которой может меняться в широких пределах (≈275-310 МГц). На 1 этапе выполнения проекта были также определены основные характеристики изготовленных катушек – добротность, резонансная частота, пространственные характеристики чувствительности. Добротность и резонансную частоту катушек определяли с помощью процедуры wobble, встроенной в программное обеспечение МР-томографа Paravision v.5.0. Пространственную характеристику чувствительности катушек оценивали в in vitro МРТ исследованиях по профилю распределения поляризующего магнитного поля B1, создаваемого MTMG-TLR катушкой. Отметим, что, проводя МРТ исследования с индуктивно-связанными катушками, необходимо четко представлять силу индуктивной связи, которая образуется в системе проводная приемо-передающая катушка-бесконтактная катушка. На 1 этапе данного проекта мы детально рассмотрели случай сильной индуктивной связи между индуктивно-связанными катушками в in vitro МРТ исследованиях: проводной объемной 1H/19F приемо-передающей катушкой типа birdcage (птичья клетка) с внутренним диаметром 7.2 см и изготовленными MTMG-TLR катушками внешнего диаметра 2 см и 3 см, а также изготовленной поверхностной 1H/19F РЧ катушкой. Как показали in vitro МРТ исследования, при наличии сильной индуктивной связи в системе проводная приемо-передающая катушка-бесконтактная катушка правильный профиль распределения поля B1 вблизи расположения бесконтактной катушки наблюдается при точном согласовании системы индуктивно-связанных катушек на 50 Ом и при настройке частоты передатчика на левую моду – случай сонаправленных токов, когда магнитные поля в контурах складываются. Для этого обе катушки (по отдельности) должны быть настроены на частоту выше (в нашем случае на 2-3 МГц) резонансной частоты исследуемых ядер. Для получения качественных 1Н/19F МРТ-изображений исследуемых объектов (на данном этапе – фантомов) с использованием изготовленных бесконтактных катушек необходимо было также провести оптимизацию параметров сканирования. Оптимизацию проводили на пробирках, изготовленных из оргстекла и имеющих форму параллелепипеда, с внутренними размерами 2.4 x 3.4 x 7 см. Каждый фантом был заполнен либо дистиллированной водой – для 1H МРТ исследований, либо перфтордекалином (ПФД) – для 19F МРТ исследований. В результате проведенной оптимизации, в качестве основного протокола сканирования была выбрана импульсная последовательность на основе градиентного эха FLASH с коротким временем эха TE и временем повторения TR. Применение системы индуктивно-связанных катушек при наличии сильной индуктивной связи (для случая сонаправленных токов) позволило получить качественные 1Н/19F МРТ-изображения фантомов со значениями сигнал/шум (непосредственно в области расположения катушек) в ≈6-7 раз выше по сравнению с использованием только объемной 1H/19F приемо-передающей катушки и в ≈3 раза выше по сравнению с использованием только приемо-передающей катушки. В то же время, при использовании активной развязки между проводными катушками МРТ-изображения получаются более информативными по сравнению с применением системы индуктивно-связанных катушек, однако отличие в значениях сигнал/шум (непосредственно в области расположения катушек) составляет не более 20%. Полученные результаты демонстрируют реальную возможность использования разработанных бесконтактных катушек в рутинных 1H/19F МРТ исследованиях.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
На 2 этапе выполнения проекта были решены задачи по применению разработанных беспроводных катушек в in vivo МРТ исследованиях на лабораторных животных (крысы и мыши). Животных содержали в виварии при температуре воздуха 20–22°C в пластиковых клетках при свободном доступе к пище и воде и естественном чередовании суточной освещенности. Организацию и проведение in vivo МРТ исследований выполняли в соответствии с российскими и международными правилами. Для анестезии лабораторных животных применялась газовая смесь изофлурана и кислорода. Одна из основных задач данного этапа – продемонстрировать возможность использования беспроводных MTMG-TLR катушек для получения МРТ изображений различной взвешенности. Проблема заключается в том, что поле, формируемое MTMG-TLR катушками, является неоднородным, как и у любых поверхностных РЧ катушек. Для стандартного метода получения МРТ изображений градиентного эхо (GE) это не принципиально, так как в импульсной последовательности (ИП) GE эхо создается путем переключения градиента и для отклонения намагниченности может использоваться любой угол отклонения (FA). Сложность наблюдается для другой стандартной ИП – ИП спинового эхо (SE). Напомним, что ИП SE – это наиболее часто используемая ИП для получения T2 взвешенных изображений. В ИП SE эхо создается за счет использования 1800 РЧ импульса после подачи 900 РЧ импульса. Так как поле, создаваемое поверхностными катушками, неоднородное, то получить правильные 900 и 1800 РЧ импульсы можно только для конкретной области сканирования. Поэтому обычно 900 и 1800 импульсы для поверхностных катушек подбираются вручную, но не всегда качество полученных изображений является приемлемым. В связи с этим встает вопрос – какое качество T2 взвешенных изображений можно получить при использовании беспроводных MTMG-TLR катушек. Ответ на данный вопрос получали в МРТ исследованиях головного мозга крыс с ишемией. Ишемию моделировали путем перекрытия правой средней мозговой артерии микрофиламентом (на 1 час) с последующей реперфузией. МРТ исследования проводили спустя месяц после инициирования ишемии. Выбор данного временного промежутка обусловлен тем, что спустя месяц в области ишемии будет наблюдаться преимущественно свободная жидкость – киста. Из теории МРТ известно, что на T1-взвешенных изображениях киста должна давать гипоинтенсивный сигнал, а на T2-взвешенных изображениях – гиперинтенсивный сигнал. Данную теорию подтверждали на практике. Для этого использовали разработанную на первом этапе выполнения работ по гранту MTMG-TLR катушку внешнего диаметра 30 мм. В качестве приемо-передающей РЧ катушки использовали объемную 1H/19F катушку внутреннего диаметра 72 мм. При помещении внутрь нее лабораторной крысы с MTMG-TLR катушкой наблюдали сильную индуктивную связь. Для получения качественных МРТ изображений индуктивно-связанную систему настраивали на левую рабочую моду. Для этого необходимо, чтобы собственные частоты катушек в индуктивно-связанной системе имели более высокие частоты, чем Ларморова частота интересующего ядра. Мы предлагаем учитывать данный факт при расчетах частоты беспроводных катушек. В результате выполнения данной работы были получены качественные МРТ изображения головного мозга крыс с ишемией в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях с использованием стандартных протоколов сканирования. На T1 взвешенных изображениях киста имеет гипоинтенсивный сигнал, а на T2-взвешенных изображениях – гиперинтенсивный сигнал, что соответствует теории. Таким образом, индуктивно-связанная система катушек позволяет получать МРТ изображения правильной взвешенности и, в частности, может использоваться для МРТ исследований головного мозга лабораторных животных. Еще одна задача, которая решалась на данном этапе – продемонстрировать возможность использования индуктивно-связанной системы катушек для получения T2 взвешенных МРТ изображений с подавлением сигнала жировой ткани. Дело в том, что жировая ткань на МРТ изображениях дает довольно сильный сигнал, который для диагностики не совсем интересен. Поэтому довольно часто получают МРТ изображения с подавлением сигнала жировой ткани. Обычно это делается путем селективного насыщения пика жира (сигнал жировой ткани отстоит от сигнала воды на 3.5 ppm). Но если поле сильно неоднородное, то сигнал от жировой ткани может не подавиться. Данную задачу решали также с использованием разработанной MTMG-TLR катушки внешнего диаметра 30 мм в МРТ исследованиях почек мышей. Для этого MTMG-TLR катушку располагали на теле мыши в области расположения почек. В качестве приемо-передающей РЧ катушки использовали объемную 1H/19F катушку внутреннего диаметра 72 мм. При помещении внутрь нее лабораторной мыши с MTMG-TLR катушкой наблюдали сильную индуктивную связь. В результате выполнения данной работы были получены T2 взвешенные изображения почек мыши с разрешением 0.2 мм x 0.2 мм x 1 мм. На МРТ изображениях хорошо видны мочеточники, лоханки, дифференцируются корковое и мозговое вещество у обеих почек. Отметим, что на МРТ изображениях с подавлением сигнала жировой ткани, сигнал от жира полностью подавлен. Это свидетельствует о правильной работе методики селективного насыщения пика жира при использовании беспроводных катушек. В работе также решалась задача получения МРТ изображений с высоким пространственным разрешением. Для этого использовали разработанную на первом этапе MTMG-TLR катушку внешнего диаметра 10 мм. Данную катушку использовали в качестве имплантной для проведения МРТ исследований почки мыши. Для этого катушку сначала покрыли эластомером (полидиметилсилоксаном) толщиной 0.6 мм. До имплантации (за 26 ч до операции) катушку помещали в дезинфицирующий раствор Cidex, а за 2 ч до операции – в дистиллированную воду. Имплантацию MTMG-TLR катушки проводили под наркозом. Для этого скальпелем разрезали брюшную полость с правой стороны от позвоночника мыши. После имплантации MTMG-TLR катушки, рану зашивали. МРТ исследования проводили спустя 1 час после операции. В качестве приемо-передающей РЧ катушки и, соответственно, индуктивно-связанной с беспроводной, использовали объемную 1H/19F катушку внутреннего диаметра 72 мм. При помещении внутрь нее лабораторной мыши с имплантированной в нее MTMG-TLR катушкой наблюдали слабую индуктивную связь, что упрощало настройку контура в резонанс. В результате данной работы были получены T1 и T2 взвешенные изображения одной из почек мыши с высоким пространственным разрешением (0.1 мм x 0.1 мм x 0.75 мм). На T1 взвешенных изображениях хорошо прослеживаются основные сосуды. Среди них – нижняя полая вена, аорта, почечная артерия и почечная вена. На T2 взвешенных изображениях хорошо виден мочеточник, лоханка, дифференцируются корковое и мозговое вещество почки. Стоит также отметить, что на T1 взвешенных МРТ изображениях хорошо видны микрососуды, которые пронизывают почку. Таким образом, беспроводные катушки могут использоваться для получения МРТ изображений с высоким пространственным разрешением. Отметим, что при проведении подобных исследований большой проблемой является подбор правильной частоты для катушки, которую планируется имплантировать в организм. Проблема заключается в том, что нужно учесть несколько факторов, а именно: частота катушки сильно зависит от толщины слоя эластомера и от нагрузки, частота катушки зависит от неопределенности в расчетных формулах, а также от ошибки на производстве. Например, как показали проведенные эксперименты, начальная частота катушки, которую планируется имплантировать в организм, должна быть не менее чем на 18% выше, чем Ларморова частота интересующего ядра. Поэтому мы предлагаем для подобных исследований изготавливать несколько вариантов катушек. В этом случае риск непопадания в нужную частоту понижается. Применение беспроводных катушек оказалось полезным также при исследовании легких лабораторных крыс после их накачки фторсодержащим газом. 19F МРТ изображения получали с использованием разработанной на данном этапе MTMG-TLR катушки внешнего диаметра 40 мм. В качестве приемо-передающей РЧ катушки использовали объемную 1H/19F катушку внутреннего диаметра 72 мм. При помещении внутрь нее лабораторной крысы с MTMG-TLR катушкой наблюдали сильную индуктивную связь между катушками. 19F МРТ изображения легких получали с использованием ИП UTE – ультракороткое время эхо. Как показали полученные результаты, значения SNR (сигнал/шум) при использовании индуктивно-связанной системы оказались в 1.5-2 раза выше, чем при использовании только объемной 1H/19F приемо-передающей катушки. Также стоит отметить, что с использованием системы индуктивно-связанных катушек отделы легких визуализируются более детально. На данном этапе были также разработаны 8 простейших соленоидальных катушек, содержащих соленоиды, отличающиеся между собой количеством витков, расстоянием между ними, и конденсаторы различной емкости. Соленоиды были изготовлены из медного провода диаметром 0.8 мм. Внешний диаметр катушек задавали равным 10±0.1 мм с целью дальнейшего применения их для визуализации задней лапы мыши. В результате проведенных in vitro МРТ исследований, была отобрана одна соленоидальная катушка, у которой соленоид содержит 5 витков и имеет длину 8 мм, а в качестве конденсатора используется переменная емкость (0.1 пФ – 1 пФ). Разработанная катушка была применена в in vivo МРТ исследованиях задней лапы мыши. Для этого лапу мыши помещали вовнутрь соленоида, а соленоидальную катушку размещали так, чтобы радиочастотное поле, создаваемое приемо-передающей объемной 1H/19F катушкой внутреннего диаметра 72 мм, было направлено перпендикулярно плоскости витков соленоида. Отметим, что между используемыми катушками наблюдалась слабая индуктивная связь. Однако проблемой использования соленоидальных катушек являются артефакты выпадения сигнала, вызванные разницей в магнитной восприимчивости воздуха и витками соленоида. Чтобы избежать артефактов неоднородности поля мы покрыли соленоид слоем эластомера (полидиметилсилоксаном). В результате, были получены МРТ изображения задней конечности мыши без артефактов выпадения сигнала и сопоставимого по качеству с изображениями, полученными с использованием катушек, работающих в режиме активной развязки. Такие катушки легко изготовить и, кроме того, их можно легко адаптировать к различным Ларморовым частотам (например, фтору, натрию или фосфору), что может быть полезно для мультиядерных МРТ исследований. На данном этапе работ был также разработан метод перестройки резонансной частоты беспроводных катушек в более высокий диапазон частот. Для этого предлагается на проводящем контуре катушек размещать медные пластинки. Эффект объясняется уменьшением эффективной индуктивности катушки и наиболее заметен, когда размеры пластинки сопоставимы с размером проводящего контура катушки. Данная технология позволила перестроить резонансную частоту MTMG-TLR катушки внешнего диаметра 30 мм на 15 МГц. Тем не менее, несмотря на простоту перестройки резонансной частоты, основным недостатком метода является ухудшение добротности и однородности поля РЧ катушек. Причем наблюдается следующая тенденция – чем больше размер экранирующей пластины, тем больше проявление этого недостатка. В связи с этим, для сохранения диагностической информативности на получаемых МРТ изображениях необходимо размещать экранированные РЧ катушки на некотором расстоянии от объекта исследования. Результат проведенной работы - разработанные беспроводные катушки могут успешно применяться в рутинных 1H/19F in vivo МРТ исследованиях.