КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 17-74-20030

НазваниеМолекулярные механизмы синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ.

РуководительКантидзе Омар Леванович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2017 - 06.2020

Конкурс№24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые словагипертермия, тепловой шок, репликация ДНК, репарация ДНК, нестабильность генома, эпигенетика, киназы

Код ГРНТИ34.15.00

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
В настоящее время ясно, что раковые клетки (клоны), даже относящиеся к одному типу заболевания, генетически крайне гетерогенны, то есть могут существенно отличаться по набору активирующих и инактивирующих мутаций, которые они несут [4-6]. С точки зрения трансляционной медицины наиболее интересны мутации раковых клеток, приводящие к инактивации факторов репарации ДНК. Принимая в расчет генетические особенности тех или иных опухолевых клеток, возможно разрабатывать лекарственные препараты, действующие специфически на данные клетки. Такой подход – названный синтетической летальностью – был не так давно с успехом применен для идентификации эффективных химиотерапевтических мишеней раков, характеризующихся дисфункцией генов BRCA1/2 [7-9]. Исследования синтетической летальности в настоящее время являются одними из наиболее актуальных и многообещающих в поиске новых способов лечения различных типов рака [1]. Известная уже довольно давно термосенсибилизация клеток к действию повреждающих ДНК агентов («температурная радио(химио)чувствительность»), на наш взгляд, представляет собой один из вариантов использования концепции синтетической летальности. Исследования этого явления продолжаются на протяжении нескольких десятилетий. С использованием клеточных и животных моделей была доказана эффективность гипертермии в качестве адъюванта при химио- и радиотерапии различных опухолей. Предполагается, что причина температурной радио(химио)чувствительности заключается в способности гипертермии ингибировать системы репарации ДНК [10, 11]. Однако в большинстве исследований незамеченным оставался факт самостоятельной индукции гипертермией повреждений ДНК. В наших работах мы убедительно продемонстрировали, что гипертермия может индуцировать как одно- (в S-фазе), так и двуцепочечные (в G1- и G2-фазах) разрывы ДНК [12, 13]. Более того, нами показано, что гипертермия способна ингибировать процесс репликации ДНК и индуцировать связанный с этим DNA-PK-зависимый ответ на повреждения ДНК. Согласно нашим данным, предотвращение такого ответа приводит к образованию двуцепочечных разрывов ДНК в клетках, находящихся в S-фазе клеточного цикла, и последующей гибели этих клеток. Предлагаемый проект направлен на раскрытие молекулярного механизма синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ (phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases). Для этого будет подробно исследован механизм действия гипертермии на репликативную машину, связанные с этим повреждения ДНК и механизмы их репарации. На основании полученных данных будут определены и верифицированы новые мишени/условия синтетической летальности гипертермии. Список цитируемой литературы см. в конце раздела 4.7.

Ожидаемые результаты
В ходе реализации проекта будут идентифицированы молекулярные механизмы синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ (в частности, ингибиторов DNA-PK). Для этого будет проведена комплексная характеристика феномена обнаруженной нами синтетической летальности гипертермии и PIKK-киназ с использованием in vitro и in vivo моделей, а также будут исследованы молекулярные механизмы действия гипертермии на репликативную машину, связанные с этим повреждения ДНК и механизмы их репарации. Реализация заявляемого проекта позволит получить результаты, важные для трансляционной медицины. Это, в частности, обусловлено тем, что в настоящее время исследования синтетической летальности являются одними из наиболее актуальных и многообещающих в поиске новых способов лечения различных типов рака [1]. Кроме того, наше исследование может внести вклад в разработку новых протоколов использования гипертермии в терапии опухолей, которая, в связи с развитием материалов и технологий локальной гипертермии, сегодня опять оказывается востребованной [3]. Список цитируемой литературы см. в конце раздела 4.7.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---