КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 17-73-10351

НазваниеСоздание новых лекарственных соединений антибактериального действия на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов.

РуководительМанин Алексей Николаевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук, Ивановская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2017 - 06.2019 

Конкурс№23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов

Ключевые словасокристаллы, комбинированные лекарственные препараты, растворимость, антибактериальные соединения, сульфонамиды, хинолоны, нитрофураны, кинетика растворения, биодоступность, кристаллическая структура

Код ГРНТИ31.15.25

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Поиск новых лекарственных соединений процедура очень дорогостоящая и продолжительная. Затраты на обнаружение только одной лекарственной молекулы и доведение её до предпродажной стадии часто достигают 1 млрд. $. При этом инвестиции в исследования и разработки в сфере лекарственных препаратов являются высоко рискованными. На каждый новый препарат, вышедший на рынок, приходится до 10 000 вариантов новых химических соединений, разработанных в научных лабораториях и прошедших проверку в рамках фармацевтических компаний. Из этого огромного числа новых соединений только 250 в среднем выходят на уровень доклинических испытаний. Из них, по статистике, лишь 2 % успешно проходят первую фазу тестирования. Дальнейший же отсев приведет к тому, что только один из пяти новых препаратов, прошедших все испытания, будет официально одобрен и получит доступ на рынок. Несмотря на это, разработка и внедрение успешных лекарственных препаратов для ведущих мировых фармакологических компаний является приоритетным направлением. Однако молодые отечественные компании-разработчики лекарств пока не готовы финансировать столь рискованные по своей природе разработки инновационных фармацевтических препаратов, и постоянно находиться в поиске новых перспективных путей выхода на рынок с высокоэффективными лекарственными препаратами нового поколения. Поэтому, отечественная фармацевтическая промышленность производит, в основном, малоэффективные, небезопасные и дешевые препараты. Основная часть затрат при разработке новых лекарственных соединений приходится на лекарства-кандидаты, отсеивающиеся на поздних стадиях биологического тестирования из-за низкой растворимости, плохой мембранной проницаемости, низкой метаболической стабильности. Более того, хорошо известно, что около 30% соединений, находящихся на рынке, и 60-70% соединений, разрабатываемых фармацевтическими компаниями, при высокой проницаемости, показывают низкую растворимость в водных средах. [Thayer, A. M. Finding solutions. Chem. Eng. News 2010, 88 (May 31), 13–18] Разработка универсального метода, позволяющего корректировать параметры биодоступности соединения с высокими показателями терапевтической эффективности, позволит существенно сократить финансовые и временные потери на производстве. Одним из способов повышения эффективности лекарственных соединений уже довольно продолжительное время является использование сочетаний нескольких лекарственных соединений вместо монотерапии (направленность на один определенный рецептор), которая больше не считается эффективной при лечении инфекционных, сердечно-сосудистых заболеваний, ВИЧ/СПИД, рака, диабета и других. [Wan, X. et al. (2014) A promising choice in hypertension treatment: fixed-dose combinations. Asian J. Pharm. Sci. 9, 1–7] Использование экономически более эффективных, многоцелевых комбинаций лекарственных соединений позволит сократить объем принимаемых препаратов без дополнительного риска увеличения побочных эффектов или резистентности к лекарственным средствам. Кроме этого пациентам проще проходить курс лечения, принимая один, два комбинированных лекарственных препарата, вместо пяти, шести. Преимущества данного подхода лечения к сожалению, часто нивелируются различными недостатками, такими как проблемы со стабильностью, разницей в растворимостях компонентов или несовместимостью препаратов [Simon, F. (2006) The trouble with making combination drugs. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 881–882]. Поэтому первостепенной задачей является разработка альтернативных технологий и методологий, которые облегчат разработку терапевтических гибридов. Альтернативой объединения двух или более лекарственных средств в лекарственной форме является использование многокомпонентных твердых веществ, таких как соли, мезо комплексы, со-аморфные системы, а также сокристаллы, содержащие два или более активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Из всех этих типов систем, сокристаллы привлекают наибольший интерес фармацевтической промышленности, благодаря расширенному патентному портфолио. Согласно Управлению по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA), сокристаллы это «многокомпонентные супрамолекулярные комплексы, состоящие из двух или более компонентов, связанные посредством нековалентных взаимодействий». Как правило, в состав сокристалла входит один АФИ и второй компонент (витамин, или другое безвредное для человеческого организма соединение), который повышает растворимость АФИ. Успех второй фазы клинических испытаний сокристалла, состоящего из трамадола и целекоксиба, объявленный компанией ESTEVE Incorporation [https://www.esteve.es/en/press-room/news/new-data-highlight-potential-advantages-of-ctc-co-crystal--of-tramadol-celecoxib-over-tramadol-alone] привлек большое внимание к так называемым «drug-drug» сокристаллам. [EMA (2014) Reflection Paper on the Use of Cocrystals and other Solid State Forms of Active Substances in Medicinal Products. European Medicines Agency] Под фармацевтическими drug-drug сокристаллами мы понимаем сокристаллы, образованные двумя или более терапевтически эффективными компонентами. Drug-drug сокристаллы обладают большей стабильностью по сравнению с аморфными системами и полиморфами, поэтому могут найти широкое применение в промышленности при разработке новых лекарственных препаратов. Несмотря на то, что известных на данный момент фармацевтических сокристаллов довольно много, исследование фармацевтически значимых свойств, таких как растворимость, стабильность, не проводятся. Так как сокристаллизация, как метод повышения растворимости, начал активно изучаться лишь 20 лет назад, многие исследования ограничиваются анализом структурных особенностей образования сокристалла. Например, сокристалл сульфадимидина с аспирином, который можно отнести к категории препаратов, обладающих антибактериальным и противовоспалительным действиями [Desiraju, G.R. (1995) Supramolecular synthons in crystal engineering: a new organic synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2311–2327]; пирацетам с гентизиновой кислотой (ноотропное средство, нестероидный противовоспалительный препарат) [Chadha, R. et al. (2011) Multicomponent solids of lamotrigine with some selected coformers and their characterization by thermoanalytical, spectroscopic and X-ray diffraction methods. CrystEngComm 13, 6271–6284]; изониазид и пиразинамид с пара-аминосалициловой кислотой (противотуберкулезные препараты) [Grobelny, P. et al. (2011) Drug-drug co-crystals: temperature-dependent proton mobility in the molecular complex of isoniazid with 4-aminosalicylic acid. CrystEngComm 13, 4358–4364]. Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом возможность выбора компонентов сокристалла позволяет корректировать только необходимые физические свойства активного фармацевтического ингредиента. Эффект от вывода сокристаллической формы лекарственного соединения на рынок сопоставим с выводом на рынок нового препарата, т.к. сокристалл обладает новыми, улучшенными свойствами биодоступности при высокой терапевтической эффективности. Предлагаемый подход является наукоемким и представляет собой самостоятельный сектор интеллектуальной собственности [Trask A.V. An overview of pharmaceutical cocrystals as intellectual property, Mol. Pharm., 2007, 4(3), p. 301-309], способный существенно изменить стратегию развития российского фармацевтического рынка. Все вышесказанное указывает на необходимость внедрения сокристальной технологии модификации лекарственных соединений на отечественных предприятиях.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут: - Оптимизированы и масштабированы методы поиска и получения сокристаллов фармацевтического назначения. - Получены новые сокристаллы с сульфонамидами, хинолонами и нитрофуранами, изучены их свойства. - Исследованы структурные особенности образования сокристаллов с объектами исследования. - Получены патенты на интеллектуальную собственность для сокристаллов с наиболее перспективными свойствами. Полученный результат позволит перейти от лабораторных масштабов получения сокристаллов к промышленным без потери качества и чистоты сокристаллов. В настоящий момент в литературе известно не более 5 сокристаллов для каждого из выбранных объектов исследования. Планируется подтвердить для каждого из объектов исследования не менее 5 новых сокристаллов фармацевтического назначения. Исследование структурных особенностей образования сокристаллов поспособствует активизации исследований сокристаллизации с антибактериальными препаратами по всему миру, так как планируется опубликовать результаты исследований в ряде зарубежных изданий. Новые сокристаллы с улучшенными фармацевтически-значимыми свойствами можно будет использовать для дальнейшего исследования и вывода их на рынок. Новые сокристаллы будут конкурентоспособными не только на отечественном, но и на мировом рынке. Результаты проекта будут обнародованы в виде серии из 4 статей в международных журналах с импакт-факторами не менее 2. Будет получено не менее 2 патентов. Кроме этого, участники проекта выступят на международных и всероссийских конференциях с материалом, полученным в проекте, в виде пленарных, устных и стендовых выступлений.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Влияние дикарбоновых кислот на растворимость лекарственных соединений Все чаще стратегия улучшения показателей растворимости путем получения новых солей активных фармацевтических ингредиентов с различными органическими противоионами выступает альтернативой подходу получения солей с хлорид ионами. Нами были получены и проанализированы три новые соли эмоксипина (EMX) с алифатическими дикарбоновыми кислотами с помощью экспериментальных (рентгеновских, ДСК) и теоретических (DFT-расчеты) методов. Несмотря на то, что эмоксипин способен образовывать полиморфные соли, а также соли с различным стехиометрическим соотношением, нами были обнаружены только негидратированные формы исследуемых солей, в которых компоненты находятся в стехиометрическом соотношении 1 к 1. Чередование «прямых» и «перевернутых» анионов наблюдается в цепях эмокспина малоната и эмоксипин малеата, однако ориентация ионов эмоксипина изменяется только в соли малеата. Было обнаружено, что отсутствие внутримолекулярной водородной связи в адипат-ионе приводит к повышению энергии кристаллической решетки и, как следствие, к более низкой растворимости и высокой энтальпии плавления. Термический анализ солей EMX показал, что значения энтальпий плавления исследуемых солей количественно коррелируют со значениями энергий кристаллических решеток. Растворимость солей измеряли в фармацевтически приемлемом буферном растворе с рН 7,4. Соли эмоксипина продемонстрировали улучшение растворимости по сравнению с чистым эмоксипином. Для дальнейшего изучения и сравнения поведения солей in vivo требуются фармакокинетические исследования. (Manin A.N., Voronin A.P., Drozd K.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Pharmaceutical multi-component crystals of emoxypine with dicarboxylic acids. Acta Crystallographica Section C, (2018) на рецензировании)

 

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Семь новых сокристаллов/солей 4-аминобензамида с дикарбоновыми кислотами и один сокристалл 4-гидроксибензамида с малоновой кислотой (1:1) были получены и охарактеризованы. Для понимания влияния соотношения числа доноров/акцепторов водородной связи коформеров на предмет схожести упаковок кристаллических структур сокристаллов был проведен анализ Кембриджской базы структурных данных по сокристаллам пара-замещенных бензамида с дикарбоновыми кислотами. Для сравнения в общей сложности 37 сокристаллов/солей производных бензамида была использована концепция супрамолекулярных конструктов. Схожие нуль- и трехмерные структурные фрагменты были идентифицированы и обсуждены. Два типа нульмерных и два типа одномерных фрагментов были идентифицированы как доминирующие в структурах сокристаллов/солей производных бензамида. Выявлено, что недостаток доноров/акцепторов водородной связи приводит к увеличению вероятности образования сольватов многокомпонентных кристаллов. В ряде групп, проявляющих схожий принцип упаковки в кристаллах, значения индекса неподобия Х (соответствует максимальной схожести упаковки) наблюдается для пар структур сокристаллов с галогензамещенными бензамидами. Данное исследование полезно для понимания механизмов образования сокристаллов и имеет большое значения для кристаллоинженерии. (Manin A.N., Drozd K.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Hydrogen bond donor/acceptor ratios of the coformers: do they really matter for the prediction of molecular packing in cocrystals? The case of benzamide derivatives with dicarboxylic acids. Cryst. Growth Des., 2018, 18, 5254-5269) На примере трех двухкомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты проведено сравнительное исследование экспериментальных методов оценки стабильности сокристаллов. На примере двухкомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты показано, что исследование процессов образования и оценку термодинамической стабильности сокристаллов/солей можно проводить различными методами, однако каждый из них занимает разное количество времени. Поэтому для выбора дизайна эксперимента в первую очередь необходимо определиться с целями исследования. Если целью экспериментов является сравнение стабильности двухкомпонентных молекулярных кристаллов с одним общим коформером, то метод конкурирующих реакций при механической обработке является наиболее оптимальным, поскольку позволяет достичь цели с минимальными временными и материальными затратами. В свою очередь, метод растворимости сокристаллов позволяет с хорошей точностью определить термодинамические параметры процесса образования сокристалла/соли. Когда кроме определения параметров образования сокристаллов/солей, необходимо оценить вклад комплексообразования в процесс образования сокристалла, то следует использовать метод построения фазовых диаграмм, который является наиболее трудоемким и продолжительным. Однако знание термодинамических параметров процесса комплексообразования многокомпонентных кристаллов дает возможность для понимания механизмов их образования. Но, без предварительной расшифровки кристаллических структур многокомпонентных кристаллов, аргументированная интерпретация механизмов их образования невозможна. (Drozd K.V., Manin A.N., Perlovich G.L. How does the efficiency of determining thermodynamic parameters of formation of multi-component molecular crystals depend on the chosen method? Physical Chemistry Chemical Physics, 2019, направлена в журнал, находится на стадии рецензирования) Термофизические характеристики налидиксовой и оксолиновой кислот были определены с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Процессы плавления и разложения исследуемых соединений проанализированы методом масс-спектрометрии. Методом переноса вещества инертным газом-носителем измерены температурные зависимости давления насыщенного пара налидиксиновой кислоты. На основании полученных результатов были рассчитаны стандартная молярная энтальпия, энтропия и энергия Гиббса процесса сублимации при Т = 298,15 К. Проведено сравнительное исследование теоретических методов оценки энтальпии сублимации, включая корреляционный анализ, периодические вычисления DFT и аддитивные схемы на основе дескрипторов QTAIMC и модели Кулона-Лондона-Паули. Оценены термодинамические параметры процесса сублимации оксалиновой кислоты. (Manin A.N., Voronin A.P., Drozd K.V., Perlovich G.L. Thermodynamic properties of nalidixic and oxolinic acids: Experimental and computational study. Thermochimica Acta, 2019, направлена в журнал, находится на стадии рецензирования)

 

Публикации

1. Дрозд К.В., Манин А.Н., Перлович Г.Л. Comparative analysis of experimental methods for determining thermodynamic parameters of formation of multi-component molecular crystals: Benefits and limitations Journal of Molecular Liquids, Том 295, номер статьи 111644 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2019.111644

2. Манин А.Н., Воронин А.П., Дрозд К.В., Перлович Г.Л. Thermodynamic properties of Nalidixic and Oxolinic acids: Experimental and computational study Thermochimica Acta, том 682, номер статьи 178411 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1016/j.tca.2019.178411

3. Манин А.Н., Воронин А.П., Дрозд К.В., Чураков А.В., Перлович Г.Л. Pharmaceutical salts of emoxypine with dicarboxylic acids ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION C-STRUCTURAL CHEMISTRY, том 74, выпуск 7, стр.797-806 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1107/S2053229618007386

4. Манин А.Н., Дрозд К.В.,Чураков А.В,Перлович Г.Л. Hydrogen Bond Donor/Acceptor Ratios of the Coformers: Do They Really Matter for the Prediction of Molecular Packing in Cocrystals? the Case of Benzamide Derivatives with Dicarboxylic Acids CRYSTAL GROWTH & DESIGN, том 18, выпуск 9, стр. 5254-5269 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acs.cgd.8b00711

5. Суров А.О., Манин А.Н., Воронин А.П., Бойцов Д.Е., Магдысюк О.В., Перлович Г.Л. New Pharmaceutical Cocrystal Forms of Flurbiprofen: Structural, Physicochemical, and Thermodynamic Characterization Crystal Growth & Design, - (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.cgd.9b00781

6. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Суров А.О., Воронин А.П., Васильев Н.А. Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой Федеральная служба по интеллектуальной собственности, Бюллетень № 32 (год публикации - 2019)

Возможность практического использования результатов
Полученные результаты позволят оптимизировать работу на этапе скрининга сокристаллов фармацевтического назначения для лекарственных соединений различного класса. Сформулированные принципы дизайна сокристаллов, основанные на оценке соотношения доноров и акцепторов водородной связи существенно облегчат экспериментальную нагрузку на этапе скрининга, так как позволят сократить список потенциальных коформеров. Полученные растворимые формы ципрофлоксацина, эмоксипина, сульфаниламида и ацетазоламида могут войти в состав конкурентноспособных лекарственных препаратов.