КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 17-73-10349

НазваниеПрименение фурановых молекулярных платформ, образующихся при переработке отходов сельскохозяйственного производства, для получения практически значимых гетероциклических соединений

РуководительУчускин Максим Григорьевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Пермский край

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2017 - 06.2019

Конкурс№23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаБиомасса, фурфурол, фуран, бензофуран, пирроло[1,2-d][1,4]диазепин, пирроло[1,2-a][1,4]диазепин, пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепин, пирроло[1,2-a]хиноксалин

Код ГРНТИ31.21.17, 31.21.19, 31.21.27

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Объем отходов сельскохозяйственного производства, таких как жмых, солома, ботва и другие остатки растений, сопоставим с объемом получающейся продукции. В результате переработки продукции сельского хозяйства в Российской Федерации ежегодно образуется примерно 250 миллионов тонн органических отходов, часть из них остается на полях в виде органических удобрений, а часть используют для откорма скота. Однако большая часть отходов в РФ не подвергается переработке, хотя и является весьма ценным сырьем, так как содержит разнообразные сахара, фенолы, карбоновые кислоты и их производные, может быть использована для получения биотоплива и т.д. Чрезвычайно важно при этом, что эти природные ресурсы химических соединений являются возобновляемыми и практически неисчерпаемыми. Проведенный учеными США анализ различных продуктов, которые можно получить из биомассы, позволил выделить наиболее перспективные с экономической точки зрения направления переработки отходов сельскохозяйственного производства. Соответствующие продукты первичной переработки были названы «молекулярными платформами», так как эти продукты могут быть далее использованы для получения широкого спектра полезных соединений, от полимеров до лекарств. Среди этих «платформ» следует выделить соединения на основе фурана (фурфурол, 5-гидроксиметилфурфурол и фуран-2,5-дикарбоновая кислота), интерес к которым существенно вырос за последние годы. В первую очередь это связано с совершенствованием технологии конверсии биомассы в соединения «фурановой молекулярной платформы». Другим важным аспектом является огромное разнообразие ценных продуктов, которые можно получить в результате модификации этих фурановых производных. В частности, на сегодняшний день предложен ряд путей промышленной трансформации фуранов (газификация, пиролиз, ферментация, алкилирование, восстановление и др.) в различные углеводороды (получение биотоплива), одно- и двухатомные спирты, карбоновые кислоты и др. Кроме того, соединения «фурановой молекулярной платформы» используются для промышленного получения лекарственных средств, содержащих фурановый цикл, таких как азимилид, дантролен, лапатиниб, нитрофурантоин, нифурател, нифуроксазид, ранитидин, фурацилин, фуросемид. В то же время использование фурфурола и его производных для получения разнообразных лекарств и других полезных соединений на основе других гетероциклов остается малоизученным. Это направление дальнейшей переработки соединений «фурановой молекулярной платформы» является чрезвычайно перспективным благодаря уникальной реакционной способности производных фурана. Вследствие низкой энергии ароматичности замещенные фураны способны выступать в качестве синтетических эквивалентов алкенов, диенов, простых эфиров енолов, 1,4-дикетонов и т.д. Особого внимания заслуживает склонность фуранов вступать в реакции деароматизации с образованием новых карбо- и гетероциклов, в результате которых происходит одновременное построение нового ядра и введение в целевую молекулу требуемого набора заместителей. Использование такого подхода для превращения фуранов в разнообразные гетероциклы откроет новый перспективный путь использования отходов сельскохозяйственного производства, поскольку многие соединения, которые успешно применяются в медицине, сельском хозяйстве и промышленности, содержат как минимум один гетероциклический фрагмент. Однако превращения фуранов в другие гетероциклы, особенно би- и полициклические, по-прежнему остаются малоизученной областью, хотя в последние годы таким превращениям уделяется все больше внимания. Значимость подобных превращений подкрепляется тем, что исходное фурановое ядро для построения нового гетероцикла предоставляет от одного до четырех атомов углерода, что позволяет конструировать молекулы от относительно простых (индолы, бензофураны и др.) до сложных полициклических каркасов. Более того, такие подходы позволяют конструировать целевое гетероциклическое ядро, содержащее ряд легко функционализируемых заместителей, что делает полученные продукты многообещающими для дальнейших исследований. Таким образом, разработка новых подходов к получению ценных продуктов гетероциклической природы из замещенных фуранов может решить ряд прикладных задач, связанных с получением веществ с полезными свойствами из доступного дешевого сырья. Использование отходов переработки сельскохозяйственной продукции для получения химических веществ не только представляется привлекательным и перспективным вариантом достижения экологически чистого и устойчивого производства химических веществ с полезными свойствами, но и является выгодным с экономической точки зрения.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения Проекта будут разработаны методы синтеза различных классов гетероциклических соединений, основанные на использовании в качестве исходных веществ легкодоступных продуктов переработки отходов сельскохозяйственного производства – фурфурола и его производных (2-алкил- и 2-арилфуранов, фурфуриламинов). В частности, будет разработан «one-pot» метод синтеза производных 4-(1-бензофуран-2-ил)бутан-2-она, основанный на кислотно-катализируемой реакции замещенных салициловых спиртов с различными 2-алкилфуранами; «one-pot» метод синтеза производных пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она и пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3(2H)-она, образующихся в результате рециклизации N-фурфуриламидов, полученных конденсацией соответствующих аминов фуранового ряда и различных аминокислот; метод синтеза производных пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепина и пирроло[1,2-a]хиноксалина, основанный на превращении исходных фуранов в N-(2-нитрофенил)аминодикетоны с последующей их восстановительной циклизацией по Паалю-Кнорру. Во всех случаях будет изучено влияние реакционных условий и строения исходных соединений на эффективность, хемо- и стереоселективность реакций рециклизации. Кроме того, будут изучены химические свойства образующихся продуктов. В частности, на основе разработанного метода получения бензофуранов планируется осуществить синтез природного сугикуроджинола Б, обладающего противобактериальной активностью, а также его синтетических аналогов; синтез производных бензо[3,4]циклогепта[1,2-b]бензофурана, каркас которых аналогичен каркасу природных соединений фрондозина В и лифагала, проявляющих ингибирующую активность по отношению к рецепторам интерлейкина-8 и протеинкиназы C. Кроме того, планируется провести скрининг соединений, синтезированных в ходе выполнения Проекта, на их цитотоксическую, антибактериальную и другие виды физиологической активности. Результаты, полученные в ходе выполнения Проекта, будут полностью соответствовать мировому уровню исследований в этой области, что подтверждается публикацией наших предыдущих исследований в ведущих международных журналах. Полученные результаты существенно расширят имеющиеся в настоящее время сведения о реакционной способности фуранов и возможности использования продуктов первичной переработки биомассы, содержащих фурановое ядро, для получения других гетероциклических соединений с ценными свойствами. Выявленные закономерности процессов позволят разработать новые методы конструирования требуемых каркасов, в том числе пригодные для промышленного использования. Конечной целью наших исследований является разработка методов превращения отходов сельскохозяйственного и лесотехнического производства в практически полезные гетероциклические соединения. Результаты, полученные в процессе выполнения Проекта, будут полезны специалистам, работающим в области органической и медицинской химии, фармакологии, химии материалов, полимеров и органических полупроводников.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В результате выполнения первого этапа Проекта получена широкая серия исходных салициловых спиртов, 2-замещенных фуранов, производных альфа- и бета-аминокислот, замещенных фурфуриламинов и фурилэтиламинов. Для синтеза исходных соединений были использованы описанные методы, а в некоторых случаях были разработаны оригинальные процедуры или модифицированы известные методики. Основная часть исследований была посвящена разработке оригинальных и эффективных методов синтеза функционализированных гетероциклических соединений, используя замещенные фураны в качестве исходных соединений. В частности, был разработан простой и эффективный метод синтеза замещенных бензофуранов, который заключается в кислотно-катализируемой тандемной реакции алкилирования 2-замещенных фуранов салициловыми спиртами и дальнейшей реакции рециклизации с образованием целевых продуктов. Определены границы применимости и ограничения разработанного метода. Синтезирован широкий ряд функционализированных бензофуранов. В процессе исследований изучены некоторые химические свойства полученных продуктов и разработан полный синтез природного Сугикуроджинола Б. Кроме того, в ходе выполнения Проекта разработан оригинальный и эффективный метод синтеза 1,2-аннелированных пирролов. В основе метода лежит процесс одновременного формирования пиррольного и диазепинового ядер в результате протекания внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, а ключевые 1,4-дикарбонильные соединения образуются в результате кислотного гидролиза соответствующих фуранов. В процессе исследований выбран наиболее оптимальный и эффективный подход. Найдены оптимальные реакционные условия, определены границы применимости и ограничения разработанного подхода. Синтезирован широкий ряд перспективных для фармации пирроло[1,2-a][1,4]диазепинонов и пирроло[1,2-d][1,4]диазепинонов. По результатам выполнения Проекта подготовлены 2 рукописи, которые будут отправлены в редакцию журнала Organic & Biomolecular Chemistry в ближайшее время.

Публикации

1. Макаров А.С., Учускин М.Г., Трушков И.В. Furan oxidation reactions in the total synthesis of natural products Synthesis, - (год публикации - 2018)

2. Зелина Е.Ю., Неволина Т.А., Сороцкая Л.Н., Учускин М.Г. Амины фуранового ряда в синтезе 1,2-аннелированных пирролов Материалы V Всероссийской конференции с международным участием «Енамины в органическом синтезе», стр. 43 (год публикации - 2017)

3. Зелина Е.Ю., Семченко А.А., Неволина Т.А., Сороцкая Л.Н., Учускин М.Г. Эффективный синтез аннелированных пирролодиазепинов Материалы V Молодежной Всероссийской школы-конференции «Современные аспекты химии», стр. 134,135 (год публикации - 2018)

4. Макаров А.С., Кехваева А.Э., Чаликиди П.Н., Учускин М.Г. Кислотно-катализируемый "one-pot" синтез бензофуранов из салициловых спиртов и 2-замещенных фуранов Материалы V Всероссийской конференции с международным участием «Енамины в органическом синтезе», стр. 62 (год публикации - 2017)

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В ходе выполнения второго этапа исследований был разработан простой и эффективный метод синтеза замещенных пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепинов и пирроло[1,2-a]хиноксалинов. Разработанный подход основан на кислотно-катализируемом гидролизе замещенных фуранов с образованием соответствующих 1,4-дикетонов и ключевой стадии восстановительной циклизации по Паалю-Кнорру с образованием широкого спектра азагетероциклов. В процессе исследований найдены оптимальные условия кислотного гидролиза замещенных фуранов и найдено, что защитная группа при атоме азота исходных фурфуриламинов играет важную роль. При отсутствии которой кислотный гидролиз приводит к целевым 1,4-дикетонам с выходами от следовых до умеренных, однако при наличии защитной группы целевые продукты образуются с высокими выходами. Найдены реакционные условия, позволяющие с высокими выходами получать целевые пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепины в результате протекания тандемной реакции восстановительной циклизации по Паалю-Кнорру. Определены границы применимости и ограничения разработанного метода. Синтезирован широкий ряд функционализированных пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепинов. Показано, что разработанный метод можно использовать для синтеза гомологичных пирроло[1,2-a]хиноксалинов. Синтезирован ряд функционализированных пирроло[1,2-a]хиноксалинов. В процессе исследований изучены некоторые химические свойства полученных продуктов. Исследована цитотоксичность синтезированных пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3(2Н)-онов, пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-онов, пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепинов и пирроло[1,2-a]хиноксалинов против клеточных линий HEK293T, VA13, MCF7, A549 и MCF10A. Найдено, что некоторые пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-оны проявляют умеренную цитотоксичность, в то время, как изомерные пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3(2Н)-оны не обладают выраженной цитотоксичной активностью; некоторые пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепины и пирроло[1,2-a]хиноксалины проявляют умеренную цитотоксичность, однако большинство из них не обладают выраженной цитотоксичной активностью. По результатам выполнения второго этапа Проекта получены 2 патента РФ, подготовлены 2 рукописи, которые будут отправлены в редакции профильных международных журналов по органической химии в ближайшее время, еще одна рукопись проходит рецензирование в журнале Synthesis.

Публикации

1. Антон С. Макаров, Анна Э. Кехваева, Петракис Н. Чаликиди, Владимир Т. Абаев, Игорь В. Трушков, Максим Г. Учускин A Simple Synthesis of Densely Substituted Benzofurans by Domino Reaction of 2-Hydroxybenzyl Alcohols with 2-Substituted Furans Synthesis, 51, 3747–3757 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1055/s-0039-1690000

2. Елена Ю. Зелина, Татьяна А. Неволина, Дмитрий А. Скворцов, Игорь В. Трушков, Максим Г. Учускин A Route to (Het)arene-Annulated Pyrrolo[1,2‑d][1,4]diazepines via the Expanded Intramolecular Paal−Knorr Reaction: Nitro Group and Furan Ring as Equivalents of Amino Group and 1,4-Diketone The Journal of Organic Chemistry, 84, 13707−13720 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b01925

3. Зелина Е.Ю., Неволина Т.А., Сороцкая Л.Н., Скворцов Д.А., Трушков И.В., Учускин М.Г. A General Synthetic Route to Isomeric Pyrrolo[1,2‑x][1,4]diazepinones The Journal of Organic Chemistry, 83, 11747−11757 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b01669

4. Макаров А.С., Кехваева А.Э., Чаликиди П.Н., Абаев В.Т., Трушков И.В., Учускин М.Г. A Simple Synthesis of Densely Substituted Benzofurans by Domino Reaction of 2-Hydroxybenzyl Alcohols with 2-Substituted Furans Synthesis, - (год публикации - 2019)

5. Макаров А.С., Учускин М.Г., Трушков И.В. Furan Oxidation Reactions in the Total Synthesis of Natural Products Synthesis, 50, 3059–3086 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1055/s-0037-1610021

6. Зелина Е. Ю., Неволина Т. А., Сороцкая Л.Н., Учускин М. Г. A general synthetic route to isomeric pyrrolo[1,2-x][1,4]diazepinones Book of abstracts of the Fifth International Scientific Conference «Advances in synthesis and complexing», 285 (год публикации - 2019)

7. Зелина Е.Ю., Неволина Т.А., Сороцкая Л.Н., Учускин М.Г. Кислотный гидролиз замещенных фуранов – внутримолекулярная реакция Пааля-Кнорра в синтезе азагетероциклов Материалы V Всероссийской конференции с международным участием по органической химии, с. 189 (год публикации - 2018)

8. Зелина Е.Ю., Неволина Т.А., Учускин М. Г., Сороцкая Л.Н., Трушков И. В. Способ получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5Н)-она -, 2659390 (год публикации - )

9. Макаров А. С., Кехваева А. Э., Чаликиди П. Н., Абаев В. Т., Учускин М.Г., Трушков И. В. Способ получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она -, 2656208 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Полученные результаты будут полезны не только химикам органикам, но и специалистам, работающим в области медицинской химии, фармакологии, химии материалов, полимеров и органических полупроводников. Кроме того, результаты полученные в ходе выполнения проекта будут использованы для написания современных учебных изданий, монографий и пособий, а также в ходе подготовки бакалавров, магистров и аспирантов ведущих вузов России. В перспективе результаты реализации проекта могут быть востребованы производителями лекарственных средств и промышленностью тонкого органического синтеза в целом.