КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 17-71-20024

НазваниеРазработка методов вытеснения спиральных волн в возбудимых средах

РуководительПравдин Сергей Федорович, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт математики и механики им.Н.Н.Красовского Уральского отделения Российской академии наук, Свердловская обл

Срок выполнения при поддержке РНФ 07.2017 - 06.2020 

КонкурсКонкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 01 - Математика, информатика и науки о системах, 01-205 - Математические модели в науках о живом

Ключевые словаавтоволны, спиральные волны, электротерапия аритмий, пароксизмальная тахикардия, моделирование сердца, возбудимые среды, навязывание ритма, кардиоверсия, низковольтная дефибрилляция, левый желудочек сердца

Код ГРНТИ34.17.03


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект посвящен изучению взаимодействия автоволн, порождаемых источниками разной природы, в активных возбудимых средах. В возбудимых средах наблюдаются источники самоподдерживающейся автоволновой активности, имеющие вид вращающихся спиралей – спиральные волны. Такие волны были обнаружены в возбудимых средах физической, химической и биологической природы, например, в реакции Белоусова—Жаботинского (БЖ), в процессах окисления СО на платиновых катализаторах, в процессе морфогенеза одноклеточных организмов амеб Dictiostelium discoedeum (D.d.), а также на сетчатке, в нервной и сердечной ткани. Появление этих вихрей существенно меняет пространственные режимы, наблюдаемые в этих средах, и приводит к различным интересным явлениям. В частности, такие вихри определяют пространственную картину возбуждения в реакции БЖ, обеспечивают агрегацию амеб D.d. в конгломераты в процессе морфогенеза. Автоволновые процессы лежат в основе многих распространенных заболеваний: аритмий сердца, мигрени, эпилепсии и других. Появление спиральных волн электрического возбуждения в миокарде приводит к приступообразной (пароксизмальной) тахикардии или фибрилляции; эта аритмия может поражать как предсердия, так и желудочки сердца. В связи с этим, важно понимать, как мы можем управлять динамикой и положением вихря. Эффективным, но довольно опасным и травмирующим миокард методом лечения является электрическая (высоковольтная) кардиоверсия-дефибрилляция. Актуальным вопросом является разработка теории и алгоритмов щадящей низковольтной кардиоверсии-дефибрилляции (НВКД). Известны сообщения об отдельных некрупных клинических испытаниях НВКД, показавших ее эффективность порядка 70% (Wathen et al., 2004). Тем не менее, механизмы, обусловливающие успех или неудачу НВКД, остаются невыясненными. В данном проекте впервые будет проведено систематическое исследование механизмов НВКД с помощью вычислительных экспериментов на двумерных и трехмерных моделях миокарда. На моделях анизотропных возбудимых биологических сред, к которым относится, в частности, мышечная ткань сердца («рабочий миокард»), с помощью численных экспериментов впервые будут исследованы механизмы управления спиральной волной электрического возбуждения, основанные на методе внешней стимуляции. Основная цель – найти способы устранения такой волны, то есть определить параметры стимуляции, при которых происходит вытеснение спиральной волны. Эти разработки важны для создания имплантируемых низковольтных кардиовертеров-дефибрилляторов. Моделирование процессов, происходящих в миокарде, сводится к решению начально-краевой задачи для нелинейных дифференциальных уравнений реакции-диффузии (с частными производными 2-го порядка). Параметры стимуляции влияют на правую часть одного из уравнений. Для решения задачи мы планируем использовать известные численные методы и уже имеющееся у нас программное обеспечение, проведя предварительно его оптимизацию для повышения эффективности его работы на суперкомпьютере.

Ожидаемые результаты
Интересным свойством возбудимых сред является то, что волны, распространяющиеся в них, аннигилируют при столкновении. Вследствие этого источник с более высокой частотой захватывает все большую и большую область, что приводит в итоге к его доминированию во всей среде. В связи с этим одним из способов управления такими вихрями может быть управление при помощи внешнего источника с периодом меньшим, чем период вихря. Для точного предсказания дрейфа спиральных волн необходимо учитывать такую особенность реального миокарда, как анизотропия. В миокарде скорость проведения возбуждения вдоль волокон в 3-6 раз выше, чем поперек волокон. Кроме того, сердечная мышца сокращается только вдоль волокон. Исследования влияния этих факторов на дефибрилляцию до сих пор не проводились. В данной работе мы хотим изучить, как при помощи высокочастотной стимуляции можно управлять положением вихря, и разработать методы удаления вихрей из возбудимой анизотропной среды. Разработанные алгоритмы, в первую очередь, могут быть применены для лечения аритмий сердца. Кроме того, выработанная по результатам анализа экспериментов методология также может быть использована в задачах управления процессами морфогенеза и волнами распространяющейся депрессии в мозге. В рамках проекта мы проведем обширный вычислительный эксперимент на различных моделях клеточного уровня с различным расположением внешних источников с целью систематического нахождения тех режимов стимуляции, которые приводят к требуемому результату за приемлемое время (десятки секунд). Результатами проекта станут алгоритмы стимуляции, которые, по данным компьютерных экспериментов, позволяют вытеснить двумерные и трехмерные спиральные волны, возникшие в миокарде. Трехмерные расчеты будут проведены на моделях левого желудочка сердца, так как наиболее опасными из рассматриваемых аритмий, вплоть до внезапной сердечной смерти, являются желудочковые тахикардия и фибрилляция. Мы также выясним, какое расположение одного и двух электродов в левом желудочке сердца наиболее целесообразно с точки зрения безопасности и эффективности НВКД. Разработанные нами алгоритмы можно будет использовать в программном обеспечении имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов, что обусловливает высокую значимость таких результатов для развития медицинской техники и высокотехнологичной медицины.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2017 году
При изложении мы будем использовать следующие термины и сокращения: НВК – низковольтная кардиоверсия ПД – потенциал действия AP – модель Алиева—Панфилова; APsimple, APmu – её варианты LR – модель Луо—Руди I TP06 – модель тен Тюшер—Панфилова (2006 г.) Относительный период стимуляции – период стимуляции, делённый на период спиральной волны. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ПО МЕТОДАМ МОДЕЛИРОВАНИЯ НВК, РЕАЛИЗОВАННЫМ В ХОДЕ ПЕРВОГО ГОДА ВЫПОЛНЕНИЯ ПРОЕКТА Запланированная на первый год проекта работа была выполнена. Мы провели численные эксперименты на трёх электрофизиологических моделях кардиомиоцита: AP в двух модификациях и на двух биофизических - LR и TP06. В качестве области вычислений был выбран анизотропный однородный квадрат с двумя направлениями волокон: параллельно стороне квадрата и параллельно его диагонали. Для изучения анизотропии мы задавали отношение скоростей распространения сигнала вдоль и поперек волокон 2:1 и 3:1. Для расчета распространения электрической волны возбуждения мы использовали монодоменные уравнения реакции-диффузии. Граничное условие – равенство нулю потока потенциала на границе квадрата. Спиральная волна создавалась по протоколу S1S2. Внешняя стимуляция начиналась после формирования спиральной волны. Перед изучением эффекта НВК мы провели исследование всех моделей клетки на модели изотропного квадрата. Мы нашли длительности ПД в режиме стимуляции с частотой 1 Гц и в режиме спиральной волны, временной и пространственный периоды спиральной волны. В расчётах НВК использовали ток, в несколько раз превышающий минимальный ток, при котором возникает ПД на модели волокна. Динамика системы рассчитывалась от десятков секунд до 2-х минут. Мы находили координаты центра вращения всех возникших спиральных волн, а также их количество и период. В качестве входных данных мы использовали размеры, число и положение электродов, период стимуляции, параметры модели клетки, направление волокон, отношение анизотропии и фазу стимуляции. Мы изменяли каждый из этих параметров и изучали их влияние на эффективность НВК. Выходными данными были: тип ответа спиральной волны, время начала и конца дрейфа на границу квадрата и скорость вынужденного дрейфа. В результате исследований мы находили периоды эффективной и безопасной стимуляции. РЕЗУЛЬТАТЫ НА МОДЕЛИ AP Мы рассмотрели два варианта модели AP. Вариант модели APsimple имеет разрывную правую часть. Успешность вытеснения спиральной волны в этой модели зависит от возбудимости клеток. Чем выше возбудимость, тем больше максимальный эффективный относительный период стимуляции к единице. Также мы изучили вариант модели APmu с непрерывной правой частью и большим числом параметров; мы рассмотрели набор параметров, отвечающий нормальной возбудимости клеток миокарда. Оказалось, что отрезок эффективных периодов стимуляции почти не зависит от конфигурации электродов, отношения анизотропии и от направления волокон. Эффективные относительные периоды занимают отрезок 0.8—0.95. Время вытеснения спиральной волны было наименьшим, если электрод был расположен в центре квадрата, рядом с ядром спиральной волны. При стимуляции с периодом чуть меньше минимального эффективного периода наблюдали появление множества новых спиральных волн, вызванных внешней стимуляцией. РЕЗУЛЬТАТЫ НА МОДЕЛИ ЛУО—РУДИ В расчетах на модели LR использовался квадрат со стороной 100 мм. Для проведения экспериментов были изменены проводимости мембраны для ионных токов IK, Isi, INa путём домножения на коэффициенты 0.75, 0.50 и 0.25. Поведение спиральной волны при домножении проводимости для IК на 0.5 и 0.25 было слишком нестабильным, поэтому эти случаи мы не изучали. В итоге мы рассмотрели модель без модификаций и 7 модифицированных моделей. Вначале мы выяснили, как изменения проводимости мембраны для ионных токов влияют на скорость плоских волн, временной и пространственный период спиральных волн. Было использовано две конфигурации электродов: один узкий линейный, расположенный на левой стороне квадрата и один точечный в центре квадрата. При нормальной проводимости мембраны стимуляция с линейного электрода была более эффективна, чем с центрального точечного электрода, в 75% случаев. В оставшихся 25% случаев использование линейного электрода приводило к разрывам спиральной волны, а использование центрального электрода было эффективно в интервале относительных периодов 0.8 – 0.95. При подавленном калиевом токе эффективность стимуляции снижается для центрального электрода и остается неизменной для линейного. Спиральная волна начинает дрейфовать спонтанно, поэтому вытеснять её на границу квадрата нет необходимости. Понижение проводимости для тока Isi значительно снижает эффективность стимуляции с центрального электрода и повышает эффективность для стимуляции с линейного электрода. Наиболее эффективные результаты показало подавление натриевого тока. При снижении его проводимости окно эффективной стимуляции расширяется для обеих конфигураций электродов. Однако использование линейного электрода является несколько более опасным, так как рядом с таким электродом возникало больше побочных спиральных волн, которые не исчезли до конца эксперимента. Кроме прямолинейных волокон, в модели LR мы рассмотрели криволинейные концентрические волокна с центром в углу квадрата. Эта ситуация моделирует ход волокон в предсердиях вблизи крупных анатомических отверстий, например, лёгочных вен. Линейный электрод оказался несколько более эффективен, чем точечный в центре квадрата. Рекомендуются относительные периоды стимуляции 0.91--0.96. РЕЗУЛЬТАТЫ НА МОДЕЛИ ТР06 Мы рассмотрели модель ткани, где волокна были параллельны одной из сторон квадрата. Соотношение анизотропии было близко к физиологическому и составляло 3:1 по скорости волн. Расчёты на этой наиболее сложной и близкой к реальности (из рассмотренных нами) модели сердечной мышцы показали, что взаимодействие плоских волн от длинного электрода и спиральной волны может идти по двум сценариям. Первый – вытеснение спиральной волны, когда волны от электрода постепенно захватывали всё большую площадь, доходили до ядра спиральной волны и начинали сдвигать его. Именно механизм вытеснения обычно наблюдался в более простых моделях AP и LR. Второй механизм – аннигиляция, когда новые спиральные волны возникали рядом с электродом и дрейфовали от электрода. Ядро одной из них приближалось к ядру начальной спиральной волны, и они обе исчезали. Остальные спиральные волны дрейфовали к границам квадрата и исчезали, достигнув их. Итак, внешняя стимуляция была эффективна и волны взаимодействовали по механизму вытеснения при периодах 230-235 мс, по механизму аннигиляции при периодах 210-225 мс. Всякий раз мы наблюдали образование минимум трёх новых спиральных волн. Мы также провели расчёты на модели ТР06 с пониженной проводимостью для Na тока. Такие эксперименты важны, так как отражают действие на миокард антиаритмических препаратов класса I. Это снижение вызывает замедление проведения сигнала по ткани и делает спиральную волну менее «плотной», то есть невозбуждённая полоса миокарда становится больше. При расчётах НВК снижение проводимости для INa приводит к более частой аннигиляции и более редкому вытеснению спиральных волн, а значит, неблагоприятно влияет на безопасность НВК. Ширина «окон» эффективных периодов стимуляции немонотонно колебалась. Причина возникновения новых спиральных волн около электрода в том, что зона стимуляции пересекает зону рефрактерности спиральной волны. Поэтому электрод, ортогональный волокнам, будет провоцировать появление большего числа разрывов волн и новых спиральных волн, чем электрод, параллельный волокнам. При использовании точечных электродов (один в углу квадрата; два в смежных углах квадрата) стимуляция была неэффективна при всех рассмотренных нами периодах стимуляции. ВЫВОДЫ ПО РАСЧЁТАМ НВК НА ВСЕХ МОДЕЛЯХ Мы обнаружили, что для всех моделей можно успешно провести НВК. Мы увидели, что существует два механизма НВК: вытеснение и аннигиляция. Во всех моделях основным побочным эффектом стимуляции было формирование новых спиральных волн. В большинстве случаев эксперименты на разных моделях с разными электродами показали, что наибольшее количество новых спиральных волн наблюдалось при периоде стимуляции, чуть меньшем минимального эффективного периода (0.8 в модели APmu, 0.95-0.98 в модели ТР06), а также при стимуляции с длинного электрода. Мы проверили, что при успешном вытеснении спиральной волны, если электрод расположен на границе квадрата, траектории дрейфа после усреднения по вращению вокруг ядра были, как правило, прямолинейны. В модели APmu скорость уменьшалась с ростом периода стимуляции для всех конфигураций электродов и не зависела от конфигурации электродов. В модели LR рекомендуемый относительный период стимуляции 0.91—0.92 для нормальных проводимостей мембраны. Целесообразно уменьшать проводимость мембраны для натриевого или медленного входящего тока, но не для калиевого. Необходимая общая продолжительность стимуляции не зависела ни от подавления Na тока, ни от периода стимуляции в модели ТР06. Когда электрод был в центре квадрата, мы в некоторых случаях наблюдали необычные траектории дрейфа: спиралевидные или замкнутые, состоящие из спиральной и прямолинейной частей. Время, необходимое для успешного и безопасного устранения спиральной волны, должно быть в пределах одной минуты. В модели APmu нам удалось этого добиться при всех конфигурациях точечных электродов при относительных периодах стимуляции 0.85-0.95. В модели LR – во всех случаях успешной кардиоверсии время устранения спиральной волны было меньше 1 минуты. Наконец, в модели ТР06 – при периоде стимуляции 235 мс (нормальная проводимость для Na), 260 мс (проводимость для Na снижена в 2 раза) с линейным электродом. ЭФФЕКТ ДОПЛЕРА Нами исследован феномен изменения периода волновой активности в различных точках модели сердечной мышцы. Мы изучили возможность применения данной информации для определения скорости движения спиральной волны в процессе ее вытеснения. Мы обнаружили, что в процессе дрейфа наблюдается неклассический эффект Доплера: период возбуждения равен периоду стимуляции, за исключением небольшой части области, где период ниже периода стимуляции. Данная область локализована близ траектории движения спиральной волны. Подобная информация оказывается важной, так как позволяет определить предполагаемую траекторию движения спиральной волны и ее локализацию и может иметь клиническое применение при разработке алгоритмов стимуляции для кардиовертеров-дефибрилляторов. ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ДЛЯ РАСЧЁТОВ МЕХАНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МИОКАРДА. ПРОБНЫЙ РАСЧЁТ К началу работы по проекту у нас уже имелась расчётная программа для моделирования механической активности миокарда на квадрате. Программа использует равномерную сетку, метод конечных разностей (явный метод Эйлера для интегрирования системы реакции-диффузии и метод Верле для интегрирования 2-го закона Ньютона). Мы улучшили распараллеливание вычислений в этой программе: нам удалось сделать параллельным один из наиболее вычислительно трудёмких циклов, содержавший в первоначальной версии зависимость итераций по данным. Мы разбили все итерации цикла на 4 группы так, что итерации внутри каждой группы не имели зависимостей. В результате программа стала выполняться в 1.6 раза быстрее при использовании 8 потоков на одном процессоре. Результаты пробного расчёта показали, что механические деформации оказывают существенное влияние на траекторию спонтанного дрейфа спиральной волны. Без механической активности (при отключении механоэлектрической обратной связи в модели Нэша—Панфилова) волна вращалась стабильно, её ядро было неподвижно, а при наличии механической активности волна дрейфовала от центральной зоны квадрата к его границе, но не исчезала. Таким образом, задача вытеснения спиральной волны остаётся актуальной и в этом случае. LIFLOW Различные области исследований, особенно моделирование живых систем, часто требуют многочисленных вычислительных экспериментов на одной модели для разных значений параметров и используют значительные ресурсы. Для упрощения проведения экспериментов с помощью параллельных вычислительных систем был создан веб-сервис с графическим интерфейсом. В рамках проекта была предложена архитектура взаимодействия между суперкомпьютером, базой данных и веб-приложением, а также алгоритм автоматического создания конфигурационных файлов на основе генерации кортежей. Сервис нацелен на проведение большой серии экспериментов на одной модели для разных значений параметров и избавляет пользователей от ручной подготовки входных данных и запуска расчетов. Система позволяет сохранять параметры предыдущих экспериментов в базе данных для их быстрого перезапуска с новыми настройками. Веб-интерфейс обеспечивает работу сервиса с любого компьютера без установки дополнительного ПО. Предложенная система протестирована при проведении экспериментов по исследованию траектории движения спиральных волн в миокарде на суперкомпьютере "УРАН".

 

Публикации

1. Епанчинцев Т.И., Правдин С.Ф., Панфилов А.В. Spiral wave drift induced by high-frequency forcing. Parallel simulation in the Luo-Rudy anisotropic model of cardiac tissue Springer Lecture Notes in Computer Science, - (год публикации - 2018).

2. Епанчинцев Т.И., Правдин С.Ф., Созыкин А.В., Панфилов А.В. Simulation of Overdrive Pacing in 2D Phenomenological Models of Anisotropic Myocardium Procedia Computer Science, Volume 119, pp. 245-254 (год публикации - 2017).


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЫТЕСНЕНИЯ СПИРАЛЬНЫХ ВОЛН С УЧЕТОМ МЕХАНИЧЕСКИХ ДЕФОРМАЦИЙ Мы моделировали процесс низковольтной кардиоверсии (НВК) в сердечной ткани в двумерной среде с учётом механических явлений. В случае использования электрической стимуляции задача была поставлена следующим образом. Имеется квадрат ткани миокарда, в котором вращается спиральная волна. Задана область внутри квадрата (электрод), которую можно стимулировать, то есть подавать туда дополнительный ток определенной силы в течение определенного времени. Задан момент начала стимуляции. Необходимо определить период и длительность стимуляции (то есть время от начала подачи первого стимула до конца подачи последнего стимула), при которых удаётся вызвать дрейф спиральной волны. При этом после окончания стимуляции спиральных волн в среде быть не должно. Мы использовали 5 конфигураций электродов: 1) точечный (то есть имеющий небольшую площадь) в углу квадрата, 2) точечный в центре квадрата, 3) два точечных в соседних углах квадрата, 4) два точечных в серединах противоположных сторон квадрата, 5) длинный электрод, занимающий всю левую сторону квадрата. Среда была анизотропна, волокна были горизонтальны. Активная сила сокращения мышцы действовала только вдоль волокон. Механические деформации влияют на электрические процессы посредством особого трансмембранного тока Is (stretch-activated current), который пропорционален коэффициенту проводимости Gs. Мы задали три значения Gs: 0 - нет механоэлектрической обратной связи, 0.3 и 0.6 - есть обратная связь. При наличии вызванного дрейфа спиральной волны мы измеряли его скорость без учета вращения волны вокруг ядра. Динамику спиральной волны мы изучали, находя её кончик (tip) тем же методом, что был использован на первом году работы по проекту. Мы классифицировали тип взаимодействия волн с электрода и спиральной волны таким образом: A - спиральная волна успешно вытеснена, B - спиральная волна оттеснена к границе области и дрейфует вдоль неё, C - спиральная волна оттеснена к границе области, но далее не дрейфует, D - спиральная волна не вытеснена, дополнительных спиральных волн мало или нет, E - возникло множество новых спиральных волн на электроде и/или на отдалении от него (распад, break-up). Мы рассмотрели 3 набора параметров модели, при которых наблюдали: набор параметров 1 - стабильное вращение одиночной спиральной волны вокруг неподвижного ядра, набор 2 - меандеринг волны, то есть движение по сложной траектории, набор 3 - спонтанный распад спиральной волны, образование новых волн вдали от ядра. Для набора параметров 1 мы пытались вытеснить одну и две спиральные волны, для набора 2 - одну, для набора 3 - также одну, то есть начинали стимуляцию до появления новых спиралей. Расчёты позволили нам сделать следующие выводы об НВК при учёте механоэлектрической обратной связи при использовании электрической стимуляции. 1. Стимуляция эффективна при периодах от 20 до 26 модельных ед. времени (27 - период спиральной волны). При стимуляции с меньшими периодами часто возникали новые спиральные волны у электрода. 2. Время от начала стимуляции до начала вынужденного дрейфа спиральной волны уменьшалось с уменьшением периода стимуляции, то есть скорость продвижения фронта от электрода росла, что совпадает с результатами без механики. 3. Скорость вынужденного дрейфа с ростом интенсивности механоэлектрической обратной связи (к-т Gs) все слабее зависит от периода стимуляции: при Gs=0 зависимость линейная; при Gs=0.3 скорость постоянна для периодов до 23, затем линейно падает; при Gs=0.6 скорость примерно постоянна. 4. Вынужденный дрейф идёт практически перпендикулярно электроду. 5. Из вариантов с точечными электродами при всех значениях Gs наиболее быстро удавалось оттеснить спиральную волну, когда электрод располагался около ядра. 6. Окно эффективных периодов несколько шире, чем в случае без механики. Мы также изучили, как проходит вытеснение двух стабильных спиральных волн в среде. Использовали периоды стимуляции 20 - 26. Оказалось, что в трёх случаях (периоды 23 - 25, точечный электрод в центре квадрата) одна из спиральных волн не была вытеснена, но была “прижата” к краю среды. В остальных случаях вытеснение прошло успешно и заняло примерно то же время, что и в случае одной спиральной волны. При наборе параметров модели, когда возникает меандеринг спиральной волны, скорость вынужденного дрейфа практически не зависела от Gs и плавно уменьшалась с ростом периода. Наконец, при использовании параметров модели, когда возникает спонтанный распад спиральной волны вдали от ядра даже без механики, внешняя стимуляция всякий раз вызывала появление множества новых спиральных волн на электроде (электродах), поэтому была неэффективна и небезопасна. Мы исследовали возможность применения механической стимуляции для вытеснения или аннигиляции спиральной волны в двумерной среде. Используемые нами параметры среды не позволяют вызывать значительные деформации областей за пределами участка стимуляции, что могло бы повлиять и на спиральную волну. Тем не менее, механическая стимуляция была нами сведена к электрической с помощью механической генерации электрических импульсов, что позволило вытеснить спиральную волну за пределы среды. АДАПТИВНАЯ СТИМУЛЯЦИЯ (ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ) Был изучен процесс НВК в модели TP06 без учета механических деформаций ткани. Кроме модели с нормальными значениями проводимостей для ионных токов, мы изучили случаи снижения проводимости для кальциевого тока L-типа, эффекты антиаритмических препаратов верапамила и амиодарона в различных дозах. Результаты оценивались по следующим параметрам: ширина отрезка эффективных периодов стимуляции, скорость вынужденного дрейфа, стабильность спиральной волны и наличие динамической нестабильности. Так как мы изучали скорость вынужденного дрейфа под действием плоских волн, стимуляцию вели с длинного плоского электрода. В ходе исследований мы обнаружили, что верапамил и блок кальциевого тока ухудшают эффективность НВК, так как снижают скорость вынужденного дрейфа и сужают отрезок эффективных периодов стимуляции. Амиодарон слабо влияет на эффективность НВК. Верапамил и блок кальциевого тока ухудшают стабильность спиральной волны как со стимуляцией, так и без неё. Амиодарон оставляет стабильность спиральной волны прежней. В ряде случаев мы столкнулись с появлением множества спиральных волн из-за стимуляции с линейного электрода. Для того чтобы избежать появления спиральных волн, мы использовали новый адаптивный алгоритм стимуляции, в котором стимул подаётся не на весь электрод, а лишь на те точки, в которых не происходит пересечения заднего фронта спиральной волны. Стимуляция в миокарде, находящемся под влиянием амиодарона концентрации 3 мкмоль, была эффективной только с использованием нового адаптивного алгоритма стимуляции. При низкой концентрации амиодарона мы наблюдали ускорение вращения спиральной волны, вызванное внешней стимуляцией. Появлялись две новые спиральные волны, одна из которых аннигилировала со старой спиральной волной, а другая оставалась в среде и имела период, меньший периода начальной спиральной волны. Часто взаимодействие волн приводило к появлению новых спиральных волн, которое мы назвали “динамической нестабильностью” (ДН). Мы выделяем два типа ДН: ДН на удалении от электрода и ядра и ДН около ядра. ДН первого типа выражается в искривлении фронта волн от электрода из-за локального неоднородного замедления проводимости, которое рано или поздно приводит к блоку проведения на каком-то участке и образованию новой спиральной волны у электрода. ДН второго типа выражается в искривлении фронта плоских волн около ядра спиральной волны, распаде спиральной волны на несколько. После этого какие-то спиральные волны могут аннигилировать парами далеко от границы среды или поодиночке внутри среды. Спиральная волна после некоторого периода хаоса смещается в каком-то направлении, затем она стабильно вращается, после чего ДН 2-го типа может повториться вновь, и так далее. Часто после одного из таких “прыжков” спиральная волна исчезает. ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ. СИСТЕМА LIFLOW Оптимизирована внутренняя структура веб-интерфейса системы запуска. Добавлена возможность манипуляции с каталогом экспериментов (удаление эксперимента, отмена ошибочно запущенных задач). Добавлена поддержка конфигурационных файлов стандарта ini.

 

Публикации

1. Епанчинцев Т.И., Правдин С.Ф., Панфилов А.В. The impact of cardiac tissue anisotropy on spiral wave superseding: A simulation study using ionic cell models Procedia Computer Science, Volume 136, Pages 359-369 (год публикации - 2018).

2. Епанчинцев Т.И., Правдин С.Ф., Панфилов А.В. Simulation of spiral wave superseding in the Luo–Rudy anisotropic model of cardiac tissue with circular-shaped fibres Journal of Computational Science, vol. 32, pp. 1-11 (год публикации - 2019).

3. Куклин Е.Ю., Правдин С.Ф. A web-based system for launching large experiment series on supercomputers CEUR-WS, vol. 2281, pp. 136-145 (год публикации - 2018).

4. Куклин Е.Ю., Правдин С.Ф. LiFlow web service for quick launch of large experiment series on supercomputers Procedia Computer Science, Volume 136, Pages 44-51 (год публикации - 2018).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
При изложении мы будем использовать следующие термины и сокращения: НВК – низковольтная кардиоверсия ЛЖ – левый желудочек ПД – потенциал действия AP – модель Алиева—Панфилова; LR – модель Луо—Руди I TP06 – модель тен Тюшер—Панфилова (2006 г.) Относительный период стимуляции – период стимуляции, делённый на период спиральной волны. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ПО МЕТОДАМ МОДЕЛИРОВАНИЯ НВК НА ТРЁХМЕРНЫХ МОДЕЛЯХ ЛЖ СЕРДЦА Запланированная на третий год проекта работа была выполнена. Мы провели численные эксперименты на трёх электрофизиологических моделях кардиомиоцита: AP в 4-х модификациях и на двух биофизических - LR и TP06. В качестве области вычислений был выбран левый желудочек сердца человека. Использовали два варианта модели ЛЖ сердца: симметричную [Pravdin, Berdyshev et al., 2013] и несимметричную персонализированную [Pravdin, 2016]. Внешнюю стимуляцию подавали с одного небольшого электрода, расположенного на верхушке или на боковой стенке ЛЖ. Для изучения анизотропии мы задавали отношение скоростей волн возбуждения клеток вдоль и поперек волокон 1:1 (упрощённый изотропный случай) и 3:1 (физиологическая норма). Для изучения роли неоднородности мы задали одновременно градиент длительности ПД в направлении основание – верхушка и эпикард – эндокард по методике из работы [Коновалов, Правдин и соавт., 2016]. Мы рассмотрели все указанные в плане работ типы поведения спиральных волн: одна стабильная волна, распад волн, меандеринг. Результаты первых двух лет работы по проекту показали, что из антиаритмических препаратов наиболее благоприятны для НВК блокаторы Na каналов, поэтому в биофизической модели ТР06 мы изучили роль именно этих лекарств. Для расчета распространения электрической волны возбуждения мы использовали монодоменные уравнения реакции-диффузии. Граничное условие – равенство нулю потока потенциала на границе среды. Спиральная волна создавалась по протоколу S1S2. Внешняя стимуляция начиналась после формирования спиральной волны. Динамика системы рассчитывалась в течение не более чем одной минуты модельного времени. Мы находили координаты точек филаментов всех возникших спиральных волн, а также их количество и период. В качестве входных данных мы использовали положение электродов, период стимуляции, параметры модели клетки, отношение анизотропии и наличие физиологической неоднородности миокарда. Мы изменяли каждый из этих параметров и изучали их влияние на эффективность НВК. Выходными данными были: тип ответа спиральной волны и момент окончания дрейфа на границу среды. В результате исследований мы находили периоды эффективной и безопасной стимуляции. РЕЗУЛЬТАТЫ НА МОДЕЛИ AP Мы рассмотрели 4 варианта модели AP: 1) модель M1 без спонтанного дрейфа, в которой нет распада как в двумерной, так и в 3-мерной среде, 2) модель M2 без спонтанного дрейфа, в которой нет распада в двумерной среде, но есть удлинение и распад филамента в 3-мерной среде достаточной толщины, 3) модель M3 с меандерингом – сложной траекторией движения кончика спирали, 4) модель M4 со спонтанным распадом в двумерной среде вдали от ядра. Наши расчёты показали следующие результаты: 1. Модель M1. Стимуляция в ЛЖ была эффективна, но окно эффективных периодов было несколько уже, чем в случае 2-мерной среды. Результаты мало зависели от анизотропии и положения электрода. 2. Модель M2. Результаты оказались зависящими от степени анизотропии ткани. В изотропном случае стимуляция была эффективна, а в анизотропном случае спиральная волна иногда ускорялась до периода стимуляции, делая стимуляцию неэффективной. Мы проверили, что произойдёт, если дополнительно ускорить стимуляцию, и выяснили, что это приводит или к распаду спирали, вызванному внешней стимуляцией, или к неусвоению стимуляции. Интересно, что при такой стимуляции филамент спиральной волны начинает расти, искривляться, распадаться на отдельные короткие филаменты, хотя без стимуляции он был более стабилен. Окно эффективных периодов имело те же границы, что и в случае 2-мерной среды. 3. Модель M3. Результаты не зависели от степени анизотропии ткани, стимуляция была эффективна, даже если период немного (до 2%) превышал период спиральной волны. Данный феномен, на первый взгляд противоречащий правилу «источник с минимальным периодом вытесняет остальные источники», уже наблюдался нами в модели Луо—Руди 1, где меандрирующая спиральная волна имела переменный период. Успешное вытеснение мы связываем с тем, что фронт от электрода продвигается к ядру спирали, когда период стимуляции оказывается меньше периода спирали, а обратное движение области встречи фронтов к электроду имеет меньшую скорость. Окно эффективных периодов имело те же границы, что и в случае 2-мерной среды. 4 Модель M4. В 2-мерной среде спиральная волна стабильно вращалась, но во всех случаях изученных нами 3-мерных моделей ЛЖ спиральная волна спонтанно дрейфовала на основание и исчезала. НВК не проводилась, так как волна исчезала самопроизвольно. РЕЗУЛЬТАТЫ НА МОДЕЛИ ТР06 Мы провели серию экспериментов по вытеснению 3-мерной спиральной волны в изотропном однородном симметричном желудочке в широком диапазоне параметров стимуляции. Было использовано 4 положения электрода: один на верхушке ЛЖ и три в середине по высоте и на разных меридианах. Расчёты на 2-мерных средах показали, что НВК облегчается при подавлении тока INa, поэтому мы уменьшали этот ток, умножая коэффициент проводимости GNa на понижающие коэффициенты 0.5, 0.25 и 0.1. Момент подачи первого стимула подбирали так, чтобы область стимуляции была в состоянии относительной рефрактерности. Периоды стимуляции задавали с учётом ранее проведённых экспериментов на 2-мерных средах с использованием длинного электрода. Во всех рассмотренных моделях стимуляция оказалась неэффективна, так как период стимуляции оказывался либо слишком коротким, либо слишком длинным. В других моделях мы находили отрезок эффективных периодов между максимальным периодом слишком быстрой стимуляции и периодом спиральной волны, но в данном случае эти периоды совпадали с точностью до 0.02 мс. Кроме этого, мы пробовали адаптивно уменьшать период стимуляции так, чтобы стимуляция была подана в моменты, когда период абсолютной рефрактерности уже окончен, а новый виток спирали ещё не возбудил электрод. Однако, это не позволило добиться меньших периодов стимуляции и успешной НВК. Для более глубокого исследования причин этой неудачи мы провели серию экспериментов на изотропном квадрате с небольшими электродами. Мы увидели, что при расположении электрода в углу квадрата стимулы усваивались, но если электрод был далеко и от сторон квадрата, и от центра вращения спирали, стимуляция не усваивалась. Данные результаты могут быть связаны с тем, что модель TP06 имеет очень высокую возбудимость и период спиральной волны в ней очень близок к рефрактерному периоду. РЕЗУЛЬТАТЫ НА МОДЕЛИ ЛУО—РУДИ Расчёты в изотропной среде с шагом по пространству 0.4 мм показали, что минимальный переменный усваиваемый период составил 51 мс. При периодах 51-53 мс наблюдали динамическую нестабильность типа «блок проведения». Усвоение стимуляции и вытеснение спиральной волны наблюдалось при периодах 54-56 мс. Вытеснение спиральной волны потребовало не более 3 с при периодах 54-55 мс. Расчёты в анизотропной среде с шагом по пространству 0.2 мм показали, что возникает спонтанный распад спиральной волны, а стимуляция с любыми периодами не усваивается из-за распада фронтов волн на электроде сразу после начала стимуляции. ПРОДОЛЖЕНИЕ ИЗУЧЕНИЯ НВК НА ДВУМЕРНЫХ МОДЕЛЯХ МИОКАРДА Кардиоверсия на биофизической модели ТР06 с параметром slopeAPD от 0.7 до 1.8. Влияние антиаритмических препаратов Мы продолжили изучение процесса НВК в модели ТР06 для случаев, когда коэффициент slopeAPD был равен 0.7, 1.1, 1.4 и 1.8. Известно, что увеличение этого коэффициента приводит к росту нестабильности спиральных волн без внешней стимуляции. Мы наблюдали аналогичное явление и в режиме вытеснения спиральных волн: чем выше был slopeAPD, тем больше было случаев нестабильности, когда новые спирали возникали в зоне контакта плоских волн со спиральной волной и эффективность НВК уменьшалась. При всех значениях slopeAPD эффективность НВК увеличивалась при подавлении тока INa. Применение верапамила, амиодарона и блокаторов кальциевых каналов L-типа не приводило к улучшению результатов НВК, а даже наоборот, часто вызывало уменьшение ширины отрезка эффективных периодов стимуляции и увеличивало процент случаев нестабильностей. Для одного из вариантов модели мы наблюдали два решения в виде спиральных волн с резко отличающимися свойствами. Одно решение мы получили при применении протокола S1S2, оно было меандрирующим, а другое возникло после подачи ещё одного стимула, возникновения двух новых спиралей и аннигиляции одной из них с первоначальной спиралью. Второе решение было стабильным и имело круговое ядро. Периоды спиралей значительно отличались: период первой составлял в среднем 240 мс, а второй – 225 мс. Мы обнаружили следующую закономерность, позволяющую узнать, будет ли стимуляция эффективна хотя бы при одном периоде стимуляции. Нужно измерить средний период спиральной волны Tsw и минимальный усваиваемый период стимуляции на волокне T1D. Если T1D < Tsw, то в двумерной среде стимуляция будет эффективна и периоды нужно искать на интервале (T1D, Tsw). В противном случае НВК будет неэффективна в силу динамических нестабильностей. Данное правило мы проверили на моделях со всеми рассмотренными значениями slopeAPD и при всех вариантах антиаритмических препаратов (блокатор тока INa, блокатор тока ICaL, верапамил, амиодарон). Результаты: правило дало верный прогноз в 38 случаях из 48 (80%). Среди неудачных случаев есть один, когда НВК была эффективна несмотря на то, что T1D > Tsw. В остальных случаях НВК была неэффективна, хотя критерий T1D < Tsw был выполнен. Таким образом, неравенство T1D < Tsw может служить скорее необходимым условием с довольно высокой степенью точности. Итак, наилучшим антиаритмическим препаратом из проверенных нами является блокатор Na каналов, причём эффект зависит от дозы: чем выше доза, тем меньше динамических нестабильностей обоих типов и тем шире отрезок эффективных периодов стимуляции (и в абсолютных, и в относительных единицах). ВЫВОДЫ ПО РАСЧЁТАМ НВК НА ВСЕХ МОДЕЛЯХ Мы обнаружили, что возможность проведения НВК зависит от модели клетки и от используемого электрода. Успешному вытеснению спиральных волн могут препятствовать такие факторы, как неусвоение стимуляции электродом, разрывы фронта на электроде, динамические нестабильности между электродом и ядром и около ядра спиральной волны, а также ускорение вращения спиральной волны. Наибольшее количество новых спиральных волн наблюдалось при периоде стимуляции, чуть меньшем минимального эффективного периода. Время, необходимое для успешного и безопасного устранения спиральной волны, должно быть в пределах одной минуты. В модели М1 это время составляло 10-20 с, в модели М2 – до 10 с, а в модели М3 – до 10 с в изотропной модели и до 20 с в анизотропной. В модели LR – до 3 с. Эффективность НВК увеличивалась при подавлении возбудимости сердечной ткани. СИСТЕМА LIFLOW Внутренняя структура системы LiFlow была портирована на фреймворк Symfony, поэтому претерпела значительные изменения. После изучения наиболее популярных фреймворков, Symfony был выбран за простоту установки, скорость работы, модульность и большое сообщество разработчиков. В процессе миграции исходный код системы был разделен на компоненты, что позволяет легче вносить изменения в любой из них, почти не затрагивая остальные. Кроме того, система имеет в общем более логичный и читаемый объектно-ориентированный код. Работа с базой данных экспериментов была заменена с простых SQL-запросов на связанные с БД классы библиотеки Doctrine, что повышает защиту от взлома методами SQL-injection и уменьшает ошибки в запросах. Обработка форм была настроена через встроенные в Symfony классы для работы с формами, что позволяет гибко настраивать проверку входных данных, тем самым сильно уменьшая количество ошибок при запуске экспериментов и повышая устойчивость системы к атакам типа XSS.

 

Публикации

1. Епанчинцев Т.И., Правдин С.Ф., Панфилов А.В. Адаптивный алгоритм вытеснения спиральной волны высокочастотной стимуляцией в модели миокарда сердца человека Тезисы докладов Международной (50-й Всероссийской) школы-конференции «Современные проблемы математики и ее приложений», с. 113 (год публикации - 2019).

2. Епанчинцев Т.И., Правдин С.Ф., Панфилов А.В. Simulation of electrical cardioversion in TP06 myocardial model influenced by Class III and IV anti-arrhythmic drugs CMBE 2019 Proceedings, Vol. 1, pp. 252-255 (год публикации - 2019).

3. Правдин С.Ф., Епанчинцев Т.И., Диркс Х., Панфилов А.В. Scroll wave with negative filament tension in a model of the left ventricle of the human heart and its overdrive pacing Physical Review E, vol. 104, No. 3, art. No. 034408 (год публикации - 2021).

4. Правдин С.Ф., Епанчинцев Т.И., Незлобинский Т.В., Панфилов А.В. Induced drift of scroll waves in the Aliev–Panfilov model and in an axisymmetric heart left ventricle Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, Volume 35, Issue 5, Pages 273–283 (год публикации - 2020).

5. Правдин С.Ф., Епанчинцев Т.И., Панфилов А.В. Overdrive pacing of spiral waves in a model of human ventricular tissue Scientific Reports, Vol. 10, art. No 20632 (год публикации - 2020).

6. Правдин С.Ф., Панфилов А.В. Optimization of a cardiac electromechanics simulation program for parallel implementation 2019 International Multi-Conference on Engineering, Computer and Information Sciences (SIBIRCON), Номер статьи 8958060, с. 768-774. (год публикации - 2020).

7. Правдин С.Ф., Панфилов А.В. Doppler shift during overdrive pacing of spiral waves. Prediction of the annihilation site Chaos, Solitons and Fractals, vol. 155, pp.111782 (год публикации - 2022).


Возможность практического использования результатов
не указано