Аннотация результатов, полученных в 2017 году
При выполнении первого этапа проекта сформулированы математические модели для описания динамики микропузырьковых контрастных агентов и проведено их аналитическое и численное исследование. Работы, выполненные на пером этапе проекта, можно разбить на 4 части: 1) формулировка исследуемых математических моделей динамики микропузырьков; 2) проведение их аналитического исследования; 3) разработка программного комплекса для численного исследования динамики контрастных агентов; 4) проведение численного исследования динамики контрастных агентов. В рамках выполнения первой части проекта сформулированы математические модели динамики микропузырьковых контрастных агентов учитывающие ряд факторов оказывающих существенное влияние на динамику пузырьков, а именно, сжимаемость и вязкость жидкости, оболочку пузырьков и влияние отраженных от окружающих тканей сигналов. Основой сформулированных математических моделей является уравнение Рэлея-Плессета, описывающие динамику сферической полости в вязкой ньютоновской жидкости. Данное уравнение модифицировано с учетом указанных выше факторов. Отметим, что все параметры, используемые в сформулированных математических моделях, отвечали реальным микропузырьковым контрастным агентам. Внешнее акустическое поле во всех моделях учитывалось с помощью задания периодического синусоидального внешнего поля давлений. Параметры данного поля, а именно амплитуда и частота, являлись управляющими параметрами, т.е. параметрами, изменяемыми во время моделирования, и которые также возможно контролировать во время эксперимента. Остальные параметры рассматриваемых моделей привязывались к конкретным контрастным агентам. Вторая часть проекта была посвящена аналитическому исследованию рассматриваемых при выполнении проекта математических моделей. С этой целью при выполнении проекта использован метод, основанный на применении обобщенных преобразований Зундмана. Показано что для рассматриваемых при выполнении проекта математических моделей можно построить общее аналитическое решение, если пренебречь диссипативными процессами и предположить что внешнее поле давлений является постоянным. В этом случае уравнения описывающие динамику контрастных агентов с помощью обобщенных преобразований Зундмана сводятся к уравнению, общее решение которого может быть выражено через эллиптическую функцию Вейерштрасса. Таким образом, в указанном выше случае для рассматриваемых математических моделей построены общие аналитические решения и проведено исследование их свойств в зависимости от параметров модели. При выполнении третьей части проекта разрабатывался программный комплекс для проведения численного исследования динамики микропузырьковых контрастных агентов. Для численного решения задачи Коши для рассматриваемых математических моделей была использована модификация метода Рунге-Кутта 4-5 порядка точности с адаптивным выбором шага, позволяющая контролировать точность вычислений. Реализованный метод был протестирован на аналитических решениях, полученных в рамках выполнения второй части данного этапа проекта, и показал хорошее совпадение результатов численных и аналитических расчетов. Кроме того, в программном комплексе реализована возможность построения фазовых портретов, сечений Пуанкаре и бифуркационных диаграмм. Для количественного исследования динамики микропузырьков был реализован алгоритм Беннетина для расчета Ляпуновских показателей для выделенной траектории нелинейной динамической системы. Проведено тестирование реализации данного алгоритма на осцилляторе Ван-дер-Поля с периодическим внешним воздействием и системе Лоренца. Показано хорошее согласие результатов расчетов с уже известными результатами для данных динамических систем. Кроме того, реализована возможность построения карт показателей Ляпунова, как по управляющим параметрам, так и по начальным данным. Для поиска сосуществующих (скрытых) аттракторов и более детального исследования динамики реализованы следующие подходы: метод критических точек второго порядка (perpetual points method) и метод численных продолжений (numerical continuation method). В рамках выполнения четвертой части первого этапа проекта с использованием разработанного программного комплекса было проведено численное исследование динамики микропузырьковых контрастных агентов. Были отдельно исследованы модель осцилляции пузырька без оболочки около эластичной стенки и пузырька с двумя различными типами оболочек с учетом и без учета влияния стенки. Во всех моделях в качестве управляющих параметров использовались частота и амплитуда внешнего поля давлений. Диапазон контрольных параметров во всех моделях отвечал биомедицинским приложениям микропузырьков. Остальные параметры моделей фиксировались в соответствии с экспериментальными данными для конкретных контрастных агентов. В результате показано, что во всех рассмотренных моделях существуют области контрольных параметров, для которых реализуется сложная динамика. Во-первых, во всех рассмотренных моделях существуют области чередования хаотической и регулярной динамики. Во-вторых, возможно сосуществование различных типов аттракторов при фиксированных значениях параметров во всех моделях, кроме модели с экспоненциальной эластичностью оболочки пузырька. В релевантном для приложений диапазоне параметров в моделях, учитывающих оболочку пузырька в соответствии с подходом де Йонга, как без учёта, так и с учетом влияния отраженных от стенки сигналов, возможно два типа мультистабильности: сосуществование двух периодических аттракторов с различными периодами и сосуществование хаотического и периодического аттрактора. Для модели, не учитывающей оболочку пузырьков, реализуется аналогичный тип мультистабилности. Для всех рассмотренных при выполнении проекта моделей установлены диапазоны управляющих параметров, отвечающих регулярной, хаотической или мультистабильной динамике, исследованы бифуркации, претерпеваемые отдельными аттракторами, построены карты значений старшего Ляпуновского показателя, как по управляющим параметрам, так и по начальным условиям. Отметим, что тип динамики (регулярная, хаотическая, мультистабильная) микропузырьковых контрастных агентов имеет большое значение для приложений. Так, хаотическая динамика является желательной в случае использования микропузырьков при ультразвуковой диагностике, поскольку акустический спектр создаваемый пузырьками будет существенно отличаться от спектра окружающих тканей, таким образом значительно увеличивая контраст между сосудами и окружающей тканью. С другой стороны, хаотическая динамика нежелательна в случае приложений пузырьков для направленного транспорта лекарственных средств, поскольку может приводить к более быстрому их разрушению. В тоже время регионы параметров, для которых возможна мультистабильность следует избегать для любых приложений, поскольку поведение системы становится непредсказуемым и даже небольшие изменения, значений как начальных условий, так и управляющих параметров, могут приводить к переходу с аттрактора на аттрактор. Таким образом, тип динамики может меняться непредсказуемым образом под влиянием внешних возмущений, имеющих случайный характер. Поэтому практическая значимость результатов полученных при выполнении данного этапа проекта определяется тем, что установлены области значений контрольных параметров отвечающих различным типам динамики.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
При выполнении второго этапа проекта сформулированы математические модели динамики микропузырьковых контрастных агентов при учете их взаимодействия и возможности потери пузырьком сферической формы и проведено аналитическое и численное исследование данных математических моделей. Кроме того, разработан модифицированный программный комплекс для численного исследования динамики микропузырьков, описываемой математическими моделями, рассматриваемыми на данном этапе проекта. В рамках первой части второго этапа проекта сформулирована математическая модель динамики двух микропузырьковых контрастных агентов учитывающая их взаимодействие. В данной математической модели взаимодействие пузырьков рассматривается в акустическом приближении, т.е. принимается во внимание влияние возмущения поля давлений создаваемого одним пузырьком на другой пузырек и наоборот. Для каждого из пузырьков учитывается влияние вязкости и сжимаемости жидкости, поверхностного натяжения и оболочки пузырьков состоящей из вязко-эластичного материала. Кроме того, сформулирована математическая модель динамики газового пузырька при учете возможности потери пузырьком сферической формы. Данная математическая модель учитывает вязкость жидкости, её поверхностное натяжение и небольшие по амплитуде и симметричные по азимутальному углу отклонения пузырька от сферической формы и позволяет исследовать устойчивость сферически симметричных колебаний пузырьков по отношению к небольшим отклонениям от сферической формы. В каждой из рассматриваемых математических моделей внешнее поле давлений предполагалось периодическим, а его амплитуда и частота являлись управляющими параметрами. С математической точки зрения обе сформулированные математические модели являются системой двух связанных нелинейных осцилляторов с внешней периодической вынуждающей силой и, фактически, каждая из них может быть записана в виде пятимерной динамической системы. Отметим, что в подобных системах может возникать сложная динамика, и именно ее исследованию уделялось основное внимание на втором этапе проекта. Вторая часть второго этапа проекта посвящена аналитическому исследованию сформулированных математических моделей. Показано что модель динамки двух взаимодействующих микропузырьков обладает первым интегралом в случае отсутствия диссипативных слагаемых и при постоянном внешнем поле давлений. Данный первый интеграл является квадратичной формой по скоростям движения границы раздела жидкость-газ и с физической точки зрения представляет собой закон сохранения энергии. Существование данного интеграла позволило найти Лагранжево и Гамильтоново представление для данной модели. Однако установлено что данная система не обладает дополнительным полиномиальным или рациональным по скоростям первым интегралом до восьмой степени включительно и динамика части фазовых траекторий является хаотической, что позволяет сделать вывод о неинтегрируемости данной модели для произвольных значений параметров. Также проведено аналитическое исследование математической модели динамики микропузырьков при учете возможности отклонений от сферической формы и аналогично предыдущему случают показано, что данная модель не относится к классу интегрируемых для произвольных значений параметров. При выполнении третьей части второго этапа проекта модифицирован программный комплекс для исследования динамики микропузырьковых контрастных агентов, разработанный при выполнении первого этапа проекта. Данная модификация, в частности, включает в себя параллельную реализацию вычисления зависимости спектра ляпуновских показателей от контрольных параметров по начальным условиям, полученным с помощью метода численных продолжений (numerical continuation method). Этот метод позволяет прослеживать цепочку бифуркаций выбранного аттрактора в системе в случае мультистабильности, а его параллельная реализация существенно сокращает время вычислений. Проведено тестирование реализованного алгоритма вычисления полного спектра ляпуновских показателей на известных пяти мерных динамических системах, в том числе на системах связанных осцилляторов с внешней периодической силой и показано хорошее согласие результатов расчетов с уже известными результатами. Четвертая часть второго этапа проекта посвящена изучению нелинейной динамки двух взаимодействующих микропузырьковых контрастных агентов и исследованию влияния возможной потери пузырьком сферической формы на устойчивость его колебаний. При исследовании динамики двух взаимодействующих микропузырьковых контрастных агентов в качестве управляющего параметра, помимо частоты и амплитуды внешнего поля давлений, использовалось расстояние между центрами пузырьков. Остальные параметры были фиксированы и соответствовали экспериментальным данным для конкретных контрастных агентов. Показано что для выбранного диапазона значений управляющих параметров динамика двух взаимодействующих пузырьков является достаточно сложной и разнообразной. Во-первых, установлено, что синхронные колебания могут быть периодическими или хаотическими (такие состояния могут быть неустойчивы, т.е. в системе может не быть синхронного аттрактора для некоторых значений параметров), а асинхронные колебания могут быть квазипериодическими и гиперхаотическими, помимо уже перечисленных выше типов динамики. С изменением параметров происходит чередование регулярных (периодическая и квазипериодическая) и хаотических (хаотическая и гиперхаотическая) типов динамики. Во вторых, в рассматриваемом диапазоне параметров возможно сосуществование различных аттракторов, в том числе синхронных и асинхронных, т.е. возможны нетривиальные мультистабильные состояния. Проведено исследование типичных бифуркационных сценариев, возникающих в модели двух взаимодействующих микропузырьковых контрастных агентов. В частности, показано, что переход к простым хаотических колебаниям пузырьков может осуществляться в соответствии со сценарием Фейгенбаума или сценарием Афраймовича-Шильникова. Предложен сценарий перехода к гиперхаотическим колебаниям, основанный на возникновении гомоклинического хаотического аттрактора содержащего седло-фокусную периодическую траекторию с двумерным неустойчивым многообразием. Показано, что этот сценарий реализуется в рассматриваемой математической модели для различных путей в пространстве управляющих параметров. Также проведено детальное исследование мультистабильности в системе двух взаимодействующих микропузырьковых контрастных агентов. Установлено что мультистабильность возникает для более широких диапазонов значений контрольных параметров, чем для случая одного пузырька. В рассматриваемой модели найдены следующие типы мультистабильности: два периодических режима (синхронный и асинхронный, иногда два синхронных режима), периодический и квазипериодический, периодический и хаотический, периодический и гиперхаотический, квазипериодический и хаотический, квазипериодический и гиперхаотический, и наконец, хаотический и гиперхаотический. Для каждого из типов мультистабильности установлены области контрольных параметров, отвечающих их существованию. Кроме того, проведено исследование устойчивости сферически симметричных колебаний пузырька по отношению к небольшим возмущениям для значения управляющих параметров, отвечающих биомедицинским приложениям микропузырьков. Установлены области устойчивости и неустойчивости осцилляций пузырьков в пространстве управляющих параметров. Продемонстрировано, как смещаются и изменяются регионы устойчивости при изменении равновесного радиуса пузырьков. Показано, что в области частот, отвечающих частотам, применяемым при ультразвуковой диагностике, сферически симметричные колебания пузырьков микрометровых радиусов являются устойчивыми. По результатам исследования динамики микропузырьковых контрастных агентов сформулирован ряд рекомендаций по выбору значений управляющих параметров для различных приложений. В частности, поскольку мультистабильность является существенной характеристикой динамики микропузырьков и присутствует в достаточно широком диапазоне параметров, для любых приложений желательно выбирать область контрольных параметров отвечающих сосуществованию аттракторов одного типа. В этом случае динамика становится предсказуемой, в отличие от ситуации, когда сосуществуют несколько аттракторов различного типа, и небольшие изменения начальных условий могут приводить к значительным изменениям акустического отклика пузырьков.