КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 17-14-01353

НазваниеМоноаминилирование как консервативный адаптационный механизм в развитии и физиологии животных: от пост-трансляционной модификации белков к генетике развития, физиологии и экологии

РуководительВоронежская Елена Евгеньевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, г Москва

Года выполнения при поддержке РНФ 2017 - 2019  , продлен на 2020 - 2021. Карточка проекта продления (ссылка)

КонкурсКонкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-106 - Биология развития

Ключевые словаэмбриональное развитие, моноаминилирование, трансглутаминазы, посттрансляционная модификация белков, формирование поведенческих программ, иммунный статус

Код ГРНТИ34.21.17, 34.15.49


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Адаптационные изменения на самых разных уровнях жизнедеятельности любого организма происходят непрерывно в течение всего жизненного цикла. Именно они определяют устойчивость существования в меняющейся внешней среде, обеспечивая выживание и продолжение рода. Адаптации выражаются во множестве изменений, происходящих в организме на протяжении всей жизни, как на уровне физиологии центральной нервной системы (память, обучение, эмоциональное состояние), так и во множестве самых разнообразных периферических процессов (иммунные реакции, воспаление, гормональные регуляции). Значительная часть интегративных функций в организме осуществляется через моноаминергические системы – комплекс из низкомолекулярного медиатора – биогенного амина, ферментов его обмена, транспортеров и рецепторов. Они являются одним из ключевых компонентов нервной и эндокринной систем в организме. Это делает моноамины одним из важнейших звеньев, определяющих адаптационные способности организма в непрерывно меняющихся условиях окружающей среды. Чаще всего моноамины рассматриваются в рамках классического пути их действия – через их связь с мембранными рецепторами и транспортерами. Однако в последние десятилетия появились серьезные экспериментальные подтверждения тому, что значительные и важнейшие для организма сигнальные функции моноаминов осуществляются на основе их клеточного метаболизма и кинетики транспорта через клеточную мембрану внутрь и из клетки. При этом непосредственным актом рецепции моноаминов может являться модуляция эффекторных функций белков (связывания с другими белками, продолжительности их жизни в клетках, возможности к полимеризации и многих других) через непосредственную пост-трансляционную модификацию – моноаминилирование, которое представляет собой моноамин-зависимое трансамидирование белков по глутаминовым остаткам посредством катализа ферментами из группы трансглутаминаз. В свою очередь трансглутаминазы являются обширнейшим семейством белков, сочетающим множество регуляторных и структурных функций, многие из которых очевидно так или иначе связаны с моноаминилированием, но недостаточно изучены и поняты на сегодняшний день. В одной из наших последних работ, (Ivashkin et al., Cell Reports, 2015), мы обнаружили, что модуляция нормального процесса моноаминилирования (на примере серотонина), происходящего на ранних эмбриональных стадиях, может приводить к необратимым изменениям в программах развития и поведения потомков, а также их физиологии. В данной работе нами было произведено первое описание присутствия моноаминилирования в раннем развитии вообще и у беспозвоночных животных в частности, впервые исследовано серотонилирование не у млекопитающего, получено первое доказательство связи моноаминилирования с сезонными циклами и поведенческими паттернами. Нами была открыта роль моноаминилирования в развитии физиологических адаптаций к условиям среды, то есть роли моноаминилирования, как прямого связующего звена физиологии и экологии живого организма. Кроме того, мы впервые доказали, что уровень серотонина в половых путях матери может выступать в качестве прямого сигнала от матери к потомкам (без промежуточных молекулярных посредников) . В результате мы предположили филогенетическую универсальность адаптационной серотонин-зависимой пластичности, а также нащупали промежуточные клеточные и молекулярные звенья, связывающие серотонин-опосредованный эпигенетический сигнал и долговременные модификации в развитии и поведении. Было бы большой ошибкой останавливать исследования нашей группы на достигнутом и таким образом потерять приоритет нашей страны в данной области. В предлагаемом проекте мы планируем выяснить клеточные и молекулярные звенья, связывающие серотонин-опосредованный материнский сигнал и долговременные модификации в генетике развития и физиологии потомков. Проведенный нами предварительный биоинформационный анализ выявил, что с высокой вероятностью белки семейства малых ГТФаз и SPEC3/C1orf95 могут быть задействованы в описываемых процессах в онтогенезе. Мы планируем выявить пул белков, являющихся вероятными мишенями моноаминилирования, определить их локализацию в клетках и распределение в тканях организма в разные периоды развития. Кроме классических методов для этого будет использована разработанная нами оригинальная методика визуализации серотонилированных белков, а также их дальнейшей идентификации с помощью электрофореза. Установим изменения, происходящие в иммунной системе, поведенческих программах молодых особей, при повышении серотонина на ранних сроках эмбрионального развития. Уникальной особенностью этой части проекта будет использование линии мышей, мутантных по трансглутаминазе, для определения значения серотонин-зависимой трансамидации белков в долговременных модуляциях. Параллельно будут выявляться источники серотонина в раннем зародыше, оцениваться внешние естественные факторы, приводящие к изменению баланса моноаминов в организме матери. В рамках реализации гранта РНФ мы планируем провести исследование на широком ряде объектов (в том числе классических моделях). Его выполнение позволит не только существенно расширить фундаментальные знания о роли моноаминилирования в развитии животных и его связи с нормальной физиологией зрелого организма, но и будет иметь значительное научно-прикладное значение, так как даст возможность понять особенности этиологии и патогенеза ряда широко распространённых заболеваний, предсказать новые направления в стратегиях их лечения и профилактики, начиная с самых ранних дней жизни. В частности, информация о роли биогенных аминов (и в первую очередь серотонина, как наиболее изученного и яркого их представителя) как конкурентных ингибиторов активности трансглутаминаз, послужат основой для предупреждения и профилактики возникновения патологий, обусловленных сбоями в работе системы трансамидирования белков, позволяя в будущем конструировать на основе моделей белков перспективные лекарственные средства моноаминового ряда.

Ожидаемые результаты
В рамках выполнения предлагаемого проекта мы планируем выяснить клеточные и молекулярные звенья, связывающие серотонин-опосредованный материнский сигнал и долговременные модификации в генетике развития и физиологии потомков. На основе огромного пула литературы, посвящённой трансглутаминазам, а также доступных транскриптомных, геномных и протеомных данных, нами была разработана и успешно опробована на разных организмах методика биоинформационного анализа для предсказания наиболее вероятных целевых белков и сайтов моноаминилирования. На данный момент, в дополнение к уже известным субстратам моноаминилирования (таким, как малые ГТФазы), нами был обнаружено и частично валидировано на модели морского ежа консервативное семейство белков SPEC3/C1orf95 (в рамках завершающегося проекта РФФИ), являющееся древним в эволюционном плане специфическим субстратом для моноаминилирования. Данные по функциональной роли этого белка для позвоночных животных отсутствуют, несмотря на то, что представители данного семейства обнаружены у всех исследованных на данный момент беспозвоночных и позвоночных животных, включая человека. Работы по выявлению пула белков, являющихся вероятными мишенями моноаминилирования, будут продолжены в рамках предлагаемого проекта. Мы планируем определить их локализацию в клетках и распределение в тканях модельных пресноводных моллюсков, а также мышей и крыс в разные периоды развития. Кроме классических методов для этого будет использована разработанная нами оригинальная методика визуализации серотонилированных белков на фоне повышения и понижения уровня моноаминов, а также их дальнейшей идентификация с помощью электрофореза и вестерн блот анализа. Детально исследуем источники серотонина в раннем развитии, как со стороны материнского организма, так и в зародышах на разных стадиях развития. Определим фармакологический профиль рецепторов серотонина, задействованных в моноамин зависимой трансамидации белков, сезонную динамику их экспрессии. Покажем, как внешние факторы, такие как стресс, сезонность, влияют на баланс серотонина в организме матери, и каким образом это отражается на активности системы моноаминилирования зародыша. Также мы намерены установить изменения, происходящие в иммунной системе, поведенческих программах молодых особей после повышения и понижения серотонина на ранних, предимплантационных стадиях эмбрионального развития. Уникальной особенностью этой части проекта будет использование нами линии мышей, мутантных по трансглутаминазе, для определения значения специфического серотонилирования белков в долговременных модуляциях. Моноаминергическая система является, пожалуй, самой филогенетически древней, среди задействованных в регуляции адаптационных процессов. Это позволяет проводить аналогии и широко применять данные, полученные на беспозвоночных животных, к позвоночным моделям. Полученные сравнительные данные позволят выявить универсальные звенья в сети молекулярно-генетических процессов, сопряжённых с моноаминилированием. В рамках реализации гранта РНФ мы планируем провести исследование на широком ряде объектов (в том числе классических моделях). Его выполнение позволит не только существенно расширить фундаментальные знания о роли моноаминилирования в развитии животных и его связи с нормальной физиологией зрелого организма, но и будет иметь значительное научно-прикладное значение, так как даст возможность понять особенности этиологии и патогенеза ряда широко распространённых заболеваний, особенно патологий развития, предсказать новые направления в стратегиях их лечения и профилактики, начиная с самых ранних дней жизни. В частности, информация о роли биогенных аминов (и в первую очередь серотонина, как наиболее изученного и яркого их представителя) как конкурентных ингибиторов активности трансглутаминаз, послужат основой для предупреждения и профилактики возникновения патологий, обусловленных сбоями в работе системы трансамидирования белков, позволяя в будущем конструировать на основе моделей белков перспективные лекарственные средства моноаминового ряда.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2017 году
На моделях беспозвоночных и позвоночных животных показано участие серотонинергической системы в формирующихся адаптационных программах потомков. Продемонстрировано повышение локального уровня серотонина в нейронах, обеспечивающих активность буккального генератора, необходимого для выхода зародышей большого прудовика (Lymnaea stagnalis) из яйца. При этом комбинация активности специфических рецепторов 5-HT1, 5-HT6 и 5-HT7 определяет частоту работы центрального генератора буккального ритма. В долговременных экспериментах выявлены четкие сезонные вариации темпов развития зародышей пресноводной катушки (Helisoma trivolvis), опосредованные активацией серотонинергических нейронов зародышей. Установлен вклад каждого из специфических рецепторов 5-HT1, 5-HT4 и 5-HT7 в модуляцию темпов эмбрионального развития на двух критических стадиях: преметаморфной и метаморфной. Таким образом, конкретное проявление программ развития и поведения определяется уровнем экспрессии специфических рецепторов серотонина. Это обеспечивает молекулярную базу лабильности этих адаптационных физиологических и экологических программ, способных модулироваться внешними сигналами и эпигенетическими факторами, в том числе поступающими из материнского организма. Выявлена нейрональная сеть серотонин-содержащих элементов в женской части половой системы гермафродитного моллюска, при прохождении через которую осуществляется модуляция уровня серотонина в созревающей яйцеклетке со стороны материнского организма. У плодов крыс Вистар и мышей линии BalbC обнаружен нетрадиционный паттерн распределения двух изоформ триптофангидроксилазы, ключевого фермента синтеза серотонина: мозговой (ТРН2) и периферической (ТРН1). В ряде периферических органов выявлен относительно высокий уровень экспрессии мозговой изоформы ТРН2, в то время как в определенных отделах мозга представлены в сравнимых количествах обе изоформы фермента. При детальном исследовании эмбрионального тимуса обнаружилось, что баланс уровней ТРН1 и ТРН2 имеет выраженную динамику, зависимую от стадии формирования органа. Это указывает на наличие локальных источников серотонина в тканях плодов, а также на возможность альтернативных механизмов регуляции уровня серотонина через различные изоформы фермента синтеза в зависимости от стадии онтогенеза. Отработана методика наименее травмирующего и стандартизируемого метода повышения уровня серотонина в половых путях самок мышей. Потомки экспериментальных животных линии BalbC, уровень серотонина у которых был повышен на предимплантационных стадиях, включая стадию раннего дробления, проявляли статистически достоверное ослабление тревожных и депрессивно-подобных реакций. Это подтверждает наличие механизмов долговременной модуляции поведения потомков, опосредованных уровнем серотонина в организме матери. Комплексный биоинформационный анализ позволил выявить консервативные пулы белков, являющихся вероятными мишенями для трансглутаминаз-опосредованного моноаминилирования. Установлено, что экспрессия мРНК белков, обладающих повышенным содержанием глутаминов (преимущественной аминокислоты для серотонилирования и дофаминилирования) и высоким уровнем контекстов для трансглутаминаз, существенно выше на стадиях раннего развития (дробление-бластула), чем во всем последующем онтогенезе. Хотя процент таких транскриптов невелик и составляет 0,01-0.02% от всех экспрессирующихся в раннем развитии, они являются высоко консервативными в ряду беспозвоночных и позвоночных животных (морской еж, шпорциевая лягушка, рыба данио, человек). Выявленные пулы белков участвуют в таких процессах как: фосфорилирование и ацетилирование, белок-белковые взаимодействия, альтернативный сплайсинг, белковый транспорт, связывание РНК, организация и деградация микротрубочек. При этом кандидатные для трансамидирования белки ассоциированы с такими клеточными компонентами как: ядро и ядрышко, реснички, центросомы. Это указывает на возможность регуляции каждого из перечисленных процессов со стороны трансглутаминаз при модуляции уровня моноаминов именно на ранних стадиях развития. Совмещение биоинформационного анализа и наших экспериментальных данных позволило выделить белок, продукт экспрессии гена c1orf95/stum/spec3, как вероятный кандидат для трансглутаминаз-опосредованных посттрансляционных модификаций, функционально значимых для цилиогенеза и морфогенеза отростков клеток.

 

Публикации

1. Ивашкин Е., Хабарова М., Обухова А., Никитин М., Адамейко И. и Воронежская Е. Early monoamines: discovering a new ancient pathways in development Proceedings of Topical Problems of Biophotonics - 2017 International Symposium, с 165 (год публикации - 2017).

2. Ивашкин Е.Г. , Хабарова М.Ю. , Мельникова В.И. , Харченко О.А. , Воронежская Е.Е. Local serotonin-immunoreactive plexus in the female reproductive system of hermaphroditic gastropod mollusc Lymnaea stagnalis Invertebrate Zoology, 14(2): 134–139 (год публикации - 2017).

3. Лифанцева Н. В. , Конеева Ц. О. , Воронежская Е. Е. , Мельникова В. И. ЭКСПРЕССИЯ КОМПОНЕНТОВ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ ТИМУСЕ КРЫС ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, том 477, № 6, с. 745–748 (год публикации - 2017).

4. Фофанова Е.Г., Майорова Т.Д., Воронежская Е.Е. Paradoxical effect of serotonin on ciliary locomotion of the adult archiannelid worms Dinophilus gyrociliatus and D. taeniatus (Annelida: Polychaeta) Invertebrate Zoology, 14(2): 114–120 (год публикации - 2017).


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Проведен анализ формирования моноаминзависимых программ в развитии беспозвоночных животных. Показано, что для активации буккального ритма – ведущей программы, задействованной при выходе зародышей моллюска большого прудовика из яйца – необходима активация рецепторов серотонина 5-HT6 и 5-HT7 типов, расположенных на нейронах церебрального ганглия. В то время как активация серотониновых рецепторов 5-HT1 вызывает замедление буккального ритма. Ранние серотонин- и дофаминергические нейроны большого прудовика и катушки, активность которых определяет частоту биения локомоторных ресничек зародышей и их вращение в яйце, необходимое для нормального развития, могут менять свою медиаторную специфичность в присутствии предшественника другого моноамина. При этом уровень серотонина является определяющим для ускорения биения ресничек. У пресноводного двустворчатого моллюска дрейсены самые ранние нейроны личинок содержат серотонин и пептид FMRFамид. Все нейроны личинки реагируют на изменение солености внешней среды, а серотонинергические нейроны активируют биение локомоторных ресничек, адаптивно меняя пространственное распределение личинок в толще воды. Таким образом, конкретное проявление определенного поведения зависит от уровня серотонина в нейронах личинки и экспрессии специфических рецепторов серотонина. Это обеспечивает молекулярную базу лабильности описанных адаптационных физиологических и экологических программ, способных модулироваться внешними сигналами и эпигенетическими факторами, в том числе поступающими из материнского организма. Выявлены изменения в поведении, происходящие у потомков мышей при повышении уровня серотонина в материнском организме. Как самки, так и самцы - потомки мышей, у которых уровень серотонина в половых путях был повышен на предъимплантационных стадиях развития эмбриона - демонстрировали статистически значимое снижение тревожных ответов, начиная с 1 месяца после рождения и до 3х месячного возраста (молодые половозрелые животные). Кроме того, у экспериментальных молодых животных были ослаблены депрессивные реакции и усилено защитное стереотипное поведение. Полученные данные указывают на то, что нейроны гиппокампа и префронтальной коры являются наиболее вероятными мишенями для морфологических и/или биохимических изменений, вызванных повышением уровня серотонина в организме матери на ранних сроках беременности. Проанализированы источники синтеза эндогенного серотонина и возможность захвата серотонина разными органами у плодов крыс. Исследована динамика экспрессия двух изоформ фермента синтеза серотонина, триптофангидроксилазы, и транспортера серотонина. Тимус, тонкий кишечник, почка и кожа выбраны как наиболее перспективные органы для исследования паттернов серотонилированных белков в развитии. Подробный анализ серотонилированных белков в тимусе плодов крыс на Э16- Э21 выявил ежедневную смену профиля серотонилированных белков. Белок SPEC, продукт экспрессии гена c1orf95/stum/spec3, является одним из мишеней серотонилирования в дифференцирующихся тимоцитах. Выявлена цитоморфологическая мишень для долговременных эпигенетических изменений, наблюдаемых при повышении уровня серотонина в организме матери на ранних сроках развития плода у ряда животных различной филогенетической принадлежности. Показано, что при увеличении уровня серотонина в организме матери или в окружающей эмбрион среде, концентрация серотонина значительно повышается именно в ядрах дробящихся бластомеров. Наряду с этим, в бластомерах происходит образование и накопление белков, имеющих специфическую трансглутаминаз-зависимую необратимую пострансляционную модификацию – серотонилирование. Данный феномен установлен для пресноводных и морских моллюсков, морских ежей, а также рыб, и характерен для клеток дифференцирующихся эктодермальных зачатков. Cравнение транскриптомов предъимплантационных бластоцист мышей линии Balb/c (контрольных и от матерей с повышенным уровнем серотонина) выявило статистически достоверное изменение в экспрессии 262 генов, потенциально участвующих в сигнальных путях синтеза и захвата ГАМК, высвобождения моноаминов, формирования клеточных контактов и трафика регуляторных молекул, фрагментации и метилирования ДНК, редактирования малых РНК.

 

Публикации

1. Евгений Ивашкин, Виктория Мельникова, Александра Обухова, Марина Хабарова, Игорь Адамейко, Елена Воронежская Transglutaminase activity determines nuclear localization of serotonin immunoreactivity in the early embryos of invertebrates and vertebrates ACS Chemical Neuroscience, - (год публикации - 2019).

2. Изабелла Баттонияй*, Елена Воронежская*, Александра Обухова, Река Хорват, Леонид Незлин и Кароли Элекеш Neuronal Development in the Larvae of the Invasive Biofouler Dreissena polymorpha (Mollusca: Bivalvia), with Special Attention to Sensory Elements and Swimming Behavior Biological Bulletin, 234: 192-206. (год публикации - 2018).

3. Кароли Элекеш, Ласло Хирипи, Габор Балог, Габор Маз, Изабелла Баттонияй, Марина Хабарова, Река Хорват, Елена Воронежская SEROTONERGIC REGULATION OF THE BUCCAL (FEEDING) RHYTHM OF THE POND SNAIL, LYMNAEA STAGNALIS: AN IMMUNOCYTOCHEMICAL, BIOCHEMICAL AND PHARMACOLOGICAL APPROACH Acta Biologica Hungarica, 69(3), pp. 225–243 (год публикации - 2018).

4. Лифанцева Н.В., Воронова С.Н., Мельникова В.И. MONOAMINERGIC SYSTEM IN THE DEVELOPING THYMUS Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4 p 55 (год публикации - 2018).

5. Т.А.Чернов, М.Ю.Хабарова, Е.К.Секретова, Е.Е.Воронежская PHARMACOLOGICAL SWITCHING OF TRANSMITTER PHENOTYPE: CONSEQUENCES FOR EXPRESSION OF LOCOMOTORY PROGRAM IN FRESHWATER GASTROPOD LARVAE Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4 p 23 (год публикации - 2018).

6. Т.С.Калинина, Н.И.Кудряшов, В.И.Мельникова, А.А.Куршин, О.А.Харченко, К.К.Сухинич, Е.Г.Ивашкин, Е.Е.Воронежская THE LEVEL OF MATERNAL SEROTONIN DURING PREIMPLANTATION PREGNANCY IS CRUCIAL FOR THE FORMATION OF AN ANXIOUS AND DEPRESSIVE-LIKE BEHAVIOR IN THE OFFSPRING Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4 , p 39 (год публикации - 2018).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Анализ экспрессии 50 000 генов у бластоцист мышей, полученных от контрольных особей и особей с повышенным уровнем серотонина в предъимплантационный период, показал достоверное изменение уровня экспрессии 245 генов. Соотнесение литературных данных, прямо указывающих на взаимодействие серотонилированных участков гистонов с метилированными участками гистонов (Farrely at al., 2019, Nature), с данными транскриптомного анализа позволило нам предположить, что именно гены, участвующие в гидроксиметилировании\реметилировании генома являются наиболее перспективными для дальнейшего анализа долговременных последствий модуляции уровня серотонина. В частности, под влиянием серотонина, снижается экспрессия гена белка TET3, играющего ключевую роль в репрограммировании родительского генома именно на ранних стадиях развития (до бластоцисты). Для подтверждения нашего предположения собран материал бластоцист мышей на предъимплантационных стадиях развития контрольной и экспериментальной групп, в количестве, достаточном для проведения анализа паттерна гидроксиметилирования ДНК (500 нанограмм ДНК на пробу). Кроме описанного гена TET3, менялась экспрессия линкерных гистонов H1, гена раннего развития pax6, генов, кодирующих белок клеточной полярности, белки клеточной адгезии и интегрины. Затрагивались также несколько генов, кодирующих семейство малых ГТФаз, в частности rac2 и rab3c. Менялась также экспрессия генов, ответственных за моноаминергические механизмы: ген рецептора серотонина htr7 и транспортера норадреналина slc6a2. Таким образом, подтверждено, что повышение уровня серотонина на ранних стадиях дробления приводит к изменению уровня экспрессии ряда генов, являющихся ключевыми для процессов развития и дифференцировки. У взрослых особей пресноводных моллюсков в женской половой системе находятся две не пересекающиеся локальные нервные сети, содержащие серотонин и дофамин. Обе сети связаны с ресничными эпителиальными клетками репродуктивного канала. При сезоных изменениях уровня серотонина или повышении уровня серотонина внутри бластомеров на стадиях дробления приводит к нарушениям процесса гаструляции, с большой вероятностью связанными с изменениями в дифференцировке клеток. Удалось раскрыть внутриклеточный механизм, обеспечивающий передачу серотонин-опосредованного эпигенетического сигнала от матери потомкам у зародышей морских и пресноводных моллюсков, морских ежей, и костистой рыбы данио. Установлено, что 5-НТ концентрируется в ядрах дробящихся бластомеров как у первичноротых, так и вторичноротых животных. При этом образуются и накапливаются белки, имеющие специфическую трансглутаминаз-зависимую пострансляционную модификацию – серотонилирование. Полученные результаты впервые показывают, что серотонилирование ядерных белков, способное приводить к изменению уровня экспрессии генов, происходит в плюрипотентных клетках эмбриона, каждая из которых даёт начало широкому набору тканей организма в будущем. То есть, серотонилирование ядерных белков является значимым для реализации нормального развития. У взрослых моллюсков блокада серотонилирования приводит к нарушению процесса обучения с положительным подкреплением. При этом значимо изменяется уровень белков CREB1 и CREB2 в определенных ганглиях центральной нервной системы. Выявлена разница в реакции на блокаду серотонилирования у молодых и старых особей, что позволяет предположить разницу в уровне серотонина и активности трансглутаминазы у животных разного возраста. У взрослых мышей линии Balb\c, полученных от беременных самок с повышенным уровнем серотонина на предимплантационных стадиях развития, увеличивается доля пролиферирующих нейрональных предшественников в гиппокампе в среднем в 1,2 - 1,3 раза, при этом различия сохраняются до 3х месячного возраста. Выявлено локальное повышение уровня серотонина в базальных областях волосяных фолликулов при у мышей линии Balb\c после орального введения предшественника серотонина. Подобные изменения были значительно слабее выражены у мышей линии we\we, с мутантной формой транглутаминазы 3. Повышенный уровень серотонина в критический период формирования надпочечников тормозит дифференцировку предшественников в хромаффинные клетки и приводит к уменьшению как размеров надпочечников, так и количества зрелых клеток в них у плодов мышей и крыс. Уменьшение надпочечников происходило за счет уменьшения объема медуллы, но не кортекса. Предполагается, что обнаруженный механизм изменения дифференцировки включает в себя активацию серотонинового рецептора 3 типа, находящегося на клетках-предшественниках хромаффинных клеток. Уменьшение размера надпочечников сохранялось до 3 месяцев и сопровождалось снижением содержания адреналина и норадреналина (а также их метаболитов) в надпочечниках и в плазме крови, а также в соответствующем снижении тревожных реакций у потомков.

 

Публикации

1. - Серотонин работает в эмбрионах Наука и жизнь, 12 августа 2019 (год публикации - ).

2. - Ученые выяснили, как серотонин влияет на развитие эмбрионов Газета.Ru, 01.08.2019 | 16:31 (год публикации - ).

3. - Как серотонин влияет на развитие эмбрионов Нейроновости, 1 августа 2019 (год публикации - ).

4. - Установлен механизм влияния «гормона счастья» на развитие эмбриона Индикатор, 01 АВГУСТА В 13:44 МЕДИЦИНА (год публикации - ).

5. - Ученые исследовали способность серотонина влиять на развитие эмбриона Подробнее: https://eadaily.com/ru/news/2019/08/04/uchenye-issledovali-sposobnost-serotonina-vliyat-na-razvitie-embriona EurAsiaDaily, 4 августа 2019 (год публикации - ).

6. - Биологи рассказали, почему антидепрессанты опасны для беременных женщин Риа Новости, 11:11 01.08.2019 (год публикации - ).

7. - https://nauka.tass.ru/nauka/6722948 ТАСС Наука, 1 августа 2019 (год публикации - ).

8. - Счастье в утробе: выяснилось, как серотонин помогает эмбриону развиваться 360tv, 01 августа 2019, 13:37 (год публикации - ).

9. Евгений Ивашкин, Виктория Мельникова, Анастасия Куртова, Надя Брюн, Александра Обухова, Марина Хабарова, Александр Якушев, Игорь Адамейко, Кристин Гриббле и Елена Воронежская Transglutaminase Activity Determines Nuclear Localization of Serotonin Immunoreactivity in the Early Embryos of Invertebrates and Vertebrates ACS Chemical Neuroscience, 10, 8, 3888-3899 (год публикации - 2019).

10. Н. В. Кудряшов, Т. С. Калинина, А. А. Шимширт, А. В. Волкова, В. Б. Наркевич, П. Л. Наплёкова, К. А. Касабов, В. С. Кудрин, Т. А. Воронина, В. П. Фисенко The behavioral and neurochemical aspects of interaction between antidepressants and unpredictable chronic mild stress Acta naturae, - (год публикации - 2020).