КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 17-13-01411

НазваниеАцилирование нитроалканов и О-производных нитроновых кислот как способ С-Н функционализации их углеродного скелета. Разработка методологии и применение в полном синтезе.

РуководительСухоруков Алексей Юрьевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2017 г. - 2019 г.

, продлен на 2020 - 2021. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№18 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаС-Н функционализация, ацилирование, нитроалканы, нитроновые кислоты, нитронаты, редокс-процессы, сигматропные перегруппировки, инверсия полярности, направленный синтез

Код ГРНТИ31.21.00

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В современном органическом синтезе, стремящемся к максимальной экологичности и атомной эффективности, все большую актуальность приобретает создание процессов направленной С-Н активации функционально-замещенных соединений. Такие превращения позволяют осуществлять требуемое усложнение углеродного скелета доступных молекул (т.н. “платформ”) наиболее эффективным образом без многостадийных трансформаций функциональных групп. Современные методы С-Н активации основаны на новых типах реакционной способности классических органических соединений, проявляющихся, обычно, при действии внешних окислительных реагентов и комплексов переходных металлов как катализаторов или промоторов. В этих условиях может быть реализовано обращение традиционной полярности электрофильных и нуклеофильных центров, а также достигнута функционализация обычно неактивированных положений в молекуле. Типичными примерами такого современного подхода являются инверсия полярности енолятов, С-Н активация инертных бета- и гамма-положений производных карбоновых кислот, а также смена классической региоселективности в реакциях замещения в ароматическом ряду. Однако многие важные классы органических соединений остаются совершенно не исследованными в контексте процессов окислительной С-Н функционализации. Одними из таких соединений являются нитроалканы, химия которых, несмотря на свою огромную роль в органическом синтезе, изучена весьма односторонне. Превращения нитроалканов исчерпываются в основном реакциями электрофильного присоединения в альфа-положение, [3+2]-диполярным циклоприсоединением и восстановлением нитро-группы. Это, безусловно, ограничивает область применения нитросоединений как полупродуктов в органическом синтезе. Настоящий проект направлен на восполнение этого пробела в химии нитроалканов. Благодаря высокому окислительному потенциалу нитро-группы, в самой структуре нитроалканов заложены богатые возможности для осуществления С-Н функционализации углеродного скелета. В таких процессах, теоретически, не требуется использование внешних окислителей и медиаторов на основе переходных металлов, поскольку активация углеродного скелета может происходить путем внутримолекулярного переноса электронов. Широчайшие возможности такого подхода только сейчас начинают осознаваться исследователями. Так, недавно были открыты реакции нуклеофильного присоединения к альфа-углеродному атому нитроалканов, в которых движущей силой образования связи углерод-нуклеофил является восстановление нитро-группы. Такие превращения, хотя и носят пока единичный характер, демонстрируют принципиальную возможность использования окислительного потенциала нитро-фрагмента для введения заместителей в структуру нитросоединений. Целью настоящего проекта является разработка общей методологии С-Н функционализации углеродного скелета в нитроалканах и О-эфирах нитроновых кислот (нитронатов) с использованием электрофильной активации под действием сильных ацилирующих реагентов. Ожидается, что процесс ацилирования позволит наиболее полно реализовать окислительный потенциал нитро-фрагмента для активации не только альфа-, но и инертных бета- и гамма-углеродных атомов в нитроалканах. В основе предлагаемых методов лежат совершенно оригинальные превращения О-ацилированных производных нитроновых кислот, включающие обращение традиционной реакционной способности нитроалканов, а также новые редокс-процессы и перициклические реакции. Помимо фундаментальных аспектов этих новых превращений будет изучаться и их синтетический потенциал, в частности применение для оптимизации синтеза некоторых важных биоактивных соединений. Перечисленные выше обстоятельства, обуславливают высокую новизну и актуальность заявляемого проекта и его ожидаемых результатов для развития химии неароматических нитросоединений и методологии современного органического синтеза в целом.

Ожидаемые результаты
Все запланированные исследования обладают высокой научной новизной и их результат на сегодняшний день точно предсказать невозможно. Следует подчеркнуть, что в литературе отсутствуют прецеденты реализации предлагаемой в проекте стратегии С-Н функционализации углеродного скелета нитроалканов и их производных в условиях ацилирования. По этой причине, пока сложно точно очертить область применения предлагаемого подхода и перечислить все те методы, которые будут разработаны в ходе реализации проекта. Тем не менее, учитывая имеющийся у группы задел, можно ожидать, что в результате выполнения программы гранта будут разработаны методы получения весьма широкого круга альфа-, бета- и гамма-функционализированных оксимов и нитрозоацеталей путем С-Н активации алифатических нитросоединений и нитронатов действием сильных ацилирующих агентов. В основе этих превращений будут лежать ранее не известные редокс-процессы, перициклические реакции и процессы инверсии полярности в ряду О-ацилированных производных нитроновых кислот (в частности, N-окси-N-ацилоксииминиевых катионов и N-ацилоксиенаминов). С помощью современных физико-химических методов и квантово-химических расчетов будут исследованы механизмы этих фундаментально новых превращений, а также структура и стабильность ключевых интермедиатов. Будет продемонстрирован высокий синтетический потенциал предлагаемой методологии в синтезе фармакологически привилегированных соединений – неприродных аминокислот и их производных, вицинальных аминоспиртов и диаминов, функционально замещенных гидроксиламинов и др. С использованием методологии функционализации бета-положения нитронатов под действием цилирующих агентов, будет разработан полный асимметрический синтез высокоактивного антагониста hNK1 рецепторов Merck 12a2-2 (прототипный препарат компании Merck для лечения тяжелых расстройств нервной системы). Таким образом, заявляемое исследование носит пионерский характер, и его результаты, несомненно, внесут существенный вклад как в понимание фундаментальных аспектов реакционной способности нитро-фрагмента, так и в расширение синтетического потенциала нитроалканов для направленного органического синтеза. Ожидаемые результаты могут иметь несколько направлений дальнейшего использования. Во-первых, это расширение теоретических представлений о реакционной способности азот-кислородных систем, которое в дальнейшем может привести к разработке новых синтетических методов. Во-вторых, предлагаемые подходы имеют очевидные преимущества для использования в стерео- и энантиоселективном синтезе фармакологически активных азот-содержащих соединений, в частности в оптимизации методов получения ряда стереохимически сложных лекарственных препаратов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Для современного органического синтеза особую актуальность имеет создание эффективных процессов, позволяющих осуществлять усложнение углеродного скелета молекулы в минимальное число стадий. Этому требованию удовлетворяют процессы направленной С-Н функционализации углеродного скелета готовых молекул, которые не требуют многостадийных трансформаций функциональных групп. По этой причине, поиск новых превращений функциональных органических соединений, приводящих к замене атомов водорода С-Н связей на гетероатомы, в последние годы стал одним из ключевых и наиболее актуальных направлений в органической химии. На этой фундаментальной проблеме и сосредоточен настоящий проект. Целью проекта является разработка новой методологии С-Н функционализации углеродного скелета в нитроалканах и их производных – О-эфирах нитроновых кислот (нитронатов) – с использованием процессов электрофильной активации под действием сильных ацилирующих реагентов. Подобные процессы в литературе ранее описаны не были, поэтому на первом этапе проекта был проведен тщательный анализ возможных реакционных путей взаимодействия нитронатного NO2-фрагмента с ацилирующими агентами с помощью квантово-химических расчетных методов и модельных экспериментов. Ключевыми интермедиатами, участвующими в реакциях ацилирования нитронатов, являются N-ацилокси,N-оксииминиевые катионы, которые ввиду своей малой стабильности генерируются в низких стационарных концентрациях. Экспериментально показано, что эти высокореакционноспособные интермедиаты вступают в широкий круг трансформаций, среди которых: 1) депротонирование в N-ацилокси,N-оксиенамины под действием азотистых оснований; 2) присоединение галогенид-анионов как нуклеофилов по C=N связи; 3) восстановление под действием редокс-активных анионов, таких как бромид- и хлорид-анионы. Эти процессы не имеют близких аналогий в химии нитро-производных. Среди этих процессов особый интерес представляет трансформация нитронатов и нитросоединений в ранее не известные N-ацилокси,N-оксиенамины, поскольку в этом случае происходит активация бета-углеродного атома. N-Ацилокси,N-оксиенамины быстро претерпевают [3,3]-сигматропную перегруппировку, движущей силой которой является разрыв слабой связи N-O. На основе этой новой реакции разработан метод получения труднодоступных бета-ацилокси-замещенных оксимов самого разнообразного строения как из нитронатов, так и напрямую ацилированием нитросоединений. Также, предложен альтернативный метод получения бета-ацилокси-замещенных О-эфиров оксимов по реакции N-силокси,N-алкоксиенаминов – продуктов силилирования О-алкил нитронатов – с карбоновыми кислотами. Реакция характеризуется мягкими условиями С,О-сочетания и может применяться для модификации природных карбоновых кислот (аминокислот, пептидов, стероидов). Продемонстрированы пути использования полученных продуктов, в частности в синтезе фармакологически ценных производных вицинальных аминоспиртов. Таким образом, в результате проведенных исследований впервые показана возможность осуществления функционализации альфа- и бета-углеродных атомов в нитронатах и нитроалканах под действием сильных ацилирующих агентов. Полученные результаты существенно расширяют традиционные представления о реакционной способности нитро-фрагмента, позволяя использовать его окислительный потенциал для функционализации углеродного скелета молекулы. Это, в свою очередь, открывает новые возможности для осуществления эффективного синтеза фармакологически активных азот-содержащих соединений из доступных нитросоединений, что будет продемонстрировано на следующих этапах проекта.

Публикации

1. Наумович Я. А., Голованов И. С., Сухоруков А. Ю., Иоффе С. Л. Addition of HO-Acids to N,N-Bis(oxy)enamines: Mechanism, Scope and Application to the Synthesis of Pharmaceuticals European Journal of Organic Chemistry, Eur. J. Org. Chem., 2017, 41, 6209-6227 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1002/ejoc.201701266

2. Анаников В. П., Дильман A. Д., Егоров M. П., Кустов Л. M., Сахаров A. M., Шереметьев A. Б., Стахеев A. Ю., Сухоруков, A. Ю., Иоффе С. Л., Терентьев, A. O., Томилов Ю.В., Злотин С. Г., Кучеренко А. С., Устюжанина Н. Е., Нифантьев Н. Э. и другие Organic and hybrid systems: from science to practice Mendeleev Communications, Mendeleev Commun. 2017, 27, 425-438. (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2017.09.001

3. - Фармакологам в копилку. Органический синтез преподносит сюрпризы. Газета "Поиск", № 48(2017) (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Для современного органического синтеза особую актуальность имеет создание эффективных процессов, позволяющих осуществлять необходимое усложнение углеродного скелета молекулы в минимальное число стадий. Этому требованию удовлетворяют процессы направленной С-Н функционализации, которые не требуют многостадийных трансформаций функциональных групп. Целью настоящего проекта является разработка методологии С-Н функционализации углеродного скелета в нитроалканах и их производных – нитронатах – с использованием процессов электрофильной активации в условиях ацилирования. В результате реализации программы второго года исследований успешно продемонстрированы возможности использования процессов ацилирования для функционализации альфа-, бета- и гамма-положения в нитронатах. В этих процессах окисление углеродного скелата нитроната происходит за счет восстановления NO2-фрагмента. Разработаны новые методы галогенирования и оксигенирования нитронатов с получением синтетически значимых производных оксимов. Проведены исследования субстратной специфичности разработанных методов, а также изучены механизмы реакций, лежащих в основе этих методов. В ходе проведенных исследований обнаружены новые превращения в химии нитронатов – реакции циклоаннелирования с кетенами, сопряженного присоединения к ен-нитронатам, сужения цикла в циклических нитронатах. Систематизированы данные по реакционной способности нитронатов и нитроалканов в условиях электрофильной активации, в том числе с помощью реакций ацилирования. Отдельным направлением программы этого проекта стало развитие методологии получения самих нитронатов. В рамках этой задачи был разработан удобный и общий метод синтеза винил-замещенных нитронатов путем силилирования сопряженных нитроалкенов. Наконец, важнейшим достижением этого года проекта стало успешное применение разработанных методов С-Н функционализации нитронатов в направленном синтезе природных и фармакологически активных соединений – производных гамма-аминокислот, высокоактивного ингибитора транскрипционного фактора NF-kB и алкалоидов ряда клаузенамида. Этим продемонстрирована высокая значимость результатов настоящего проекта для развития методологии тонкого органической химии. Полученные результаты существенно расширяют традиционные представления о реакционной способности нитро-фрагмента, а также открывают новые возможности для осуществления эффективного синтеза фармакологически активных азот-содержащих соединений из доступных нитропроизводных.

Публикации

1. Кокуев А. О., Антонова Ю. А., Дорохов В. С., Голованов И. С., Нелюбина Ю. В., Таболин А. А., Сухоруков А. Ю., Иоффе С. Л. Acylation of Nitronates: [3,3]-Sigmatropic Rearrangement of in Situ Generated N-Acyloxy, N-oxyenamines Journal of Organic Chemistry, 2018, 83, 11057-11066 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b01652

2. Хотянцева Е. А., Таболин А. А., Новиков Р. А., Нелюбина Ю. В., Иоффе С. Л. Synthesis of unsaturated silyl nitronates via the silylation of conjugated nitroalkenes Tetrahedron Letters, 2018, 59, 3128 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.07.011

3. Таболин А. А., Сухоруков А. Ю., Иоффе С.Л. α-Electrophilic Reactivity of Nitronates Chemical Record, 2018, 18, 1489-1500 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/tcr.201800009

4. Наумович Я. А., Сухоруков А. Ю., Иоффе С. Л. Оксиминоалкилирование фенолов и других НO-кислот. Новый подход к синтезу α-оксиоксимов и их применение в направленном синтезе Сборник научных статей по материалам X Международного симпозиума «Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты», 2018, том 1, стр. 110-112 (год публикации - 2018)

5. Наумович Я. А., Сухоруков А.Ю., Иоффе С. Л. Oксиминоалкилирование OH-кислот как новый подход к синтезу α-оксиоксимов Успехи в химии и химической технологии, Том XXXII, № 7, стр. 6-8. (год публикации - 2018)

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В результате реализации программы третьего года исследований разработаны новые методы функционализации α-положения нитронатов, β-положения нитроалканов, β- и γ-положений винил-замещенных нитронатов с получением синтетически значимых производных оксимов. В ходе проведенных исследований обнаружены и исследованы новые превращения циклических нитронатов, в частности промотируемое кислотами сужение 1,2-оксазинвого цикла в фурановый. Полученные и известные в литературе данные по реакциям СН-функционализации нитронатов и родственных нитронов были систематизированы в виде литературного обзора. Наконец, важнейшим достижением третьего года проекта стало успешное применение разработанных методов С-Н функционализации нитронатов в полном синтезе фармакологически активных соединений сложной структуры. Это было продемонстрировано на примере осуществления первого асимметрического синтеза антагониста тахикининовых рецепторов Merck 12a2-2, ранее предложенного компанией Мерк в качестве потенциального лекарственного препарата для лечения расстройств центральной нервной системы. Данный результат показывает высокую значимость проведенного исследования для развития методологии тонкого органической химии.

Публикации

1. Антонова Ю.А., Нелюбина Ю.В., Сухоруков А.Ю., Иоффе С.Л., Таболин А.А. Tandem double acylation/[3,3]-rearrangement of aliphatic nitro compounds: a route to α-oxygenated oxime derivatives Organic & Biomolecular Chemistry, Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 5997–6006 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1039/C9OB01005J

2. Малыхин Р. С., Голованов И. С., Иоффе С.Л., Сухоруков А. Ю. Tandem Deoxygenation/Halogenation of N-Oxides Under Acylation Conditions: Scope and In Situ IR Spectroscopic Study European Journal of Organic Chemistry, Eur. J. Org. Chem. 2019, 4139–4148 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1002/ejoc.201900131

3. Малыхин Р. С., Кокуев А. О., Дорохов В. С., Нелюбина Ю .В., Тартаковский В. А., Таболин А. А., Иоффе С. Л., Сухоруков А. Ю. Nucleophilic Halogenation of Cyclic Nitronates: A General Access to 3‑Halo-1,2-Oxazines Journal of Organic Chemistry, J. Org. Chem. 2019, 84, 13794−13806 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b02010

4. Сухоруков А. Ю. C−H Reactivity of the α‐Position in Nitrones and Nitronates Advanced Synthesis & Catalysis, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1002/adsc.201900718

Возможность практического использования результатов
Синтетическая методология, разработанная в проекте, может найти применение для получения как известных физиологически активных субстанций, так и новых биоактивных соединений. Соответственно, конечной продукцией может быть новая технология синтеза востребованной фармсубстанции или прототип лекарственного препарата.