Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Ранее на примере 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов (АЦПК), как наиболее ярких представителей донорно-акцепторных циклопропанов, нам удалось реализовать несколько новых типов химических превращений. При этом в большинстве процессов ключевым было генерирование галлиевых 1,2-цвиттер-ионных интермедиатов, которые далее исследовались в реакциях димеризации, димеризации/фрагментации, а также в реакциях аннелирования с алкенами, алкинами и ароматическими альдегидами. В 2017 г. основной объем работ был ориентирован на расширение области применения разработанного подхода, изучение направлений протекающих процессов, установление реакционной способности, повышение селективности и создание препаративных методов синтеза новых перспективных соединений. – Прежде всего, мы расширили 1,2-цвиттер-ионный тип реакционной способности АЦПК на реакции с терминальными ацетиленами и установили, что в отличие от алкенов и арилацетиленов их взаимодействие в присутствии галогенидов галлия приводит не к аннелированию по ароматическому кольцу [J.Org.Chem, 2017, 82, 2724], а к образованию хлорсодержащих ациклических непредельных соединений – замещенных 3-хлораллил¬малонатов. Для этого сначала из АЦПК и безводного GaCl3 генерировали относительно стабильные 1,2-цвиттер-ионные комплексы, а затем прибавляли избыток алкина. Реакции АЦПК с 1-алкинами протекают в широком интервале температур, однако наиболее удобно проводить их при 0–20°С. Во всех случаях 3-хлораллилмалонаты получались с хорошими выходами, причем в виде одного E-изомера (18 примеров). Интересно отметить, что в этих условиях аналогичная реакция протекала и с интернальными алкинами, причем существенное значение имело положение тройной связи. В случае терминальных арилацетиленов образованию алкенилмалонатов препятствует конкурентный процесс электрофильного замещения по ароматическому кольцу. Однако мы показали, что при температуре –90°С и ниже, когда замещение по ароматическому кольцу прекращается, возможность образования 3-арил-3-хлораллилмалонатов сохраняется. (Данный материал представлен для публикации в Angew. Chem. и в настоящее время дорабатывается в связи с рекомендациями рецензентов.) Исключить реакции внутримолекулярного электрофильного замещения можно и путем введения заместителей в орто-положения ароматического кольца. Так, при использовании 2,6-дихлорфенилциклопропандикарбоксилата реакцию с арилацетиленами можно проводить без использования слишком низкой температуры. Правда в этом случае генерирование самого 1,2-цвиттер-ионного комплекса с GaCl3 требует более жестких условий (25°С, 1 ч). – Впервые разработана оригинальная стратегия по использованию стирилмалонатов в органическом синтезе в качестве альтернативы АЦПК. Известно, что основным направлением реакций АЦПК с альдегидами под действием различных кислот Льюиса является формальное [3+2]-циклоприсоединение с образованием тетрагидрофуранов. В прошлом году мы показали, что предварительное генерирование 1,2-цвиттер-ионных галлиевых комплексов изменяет направление реакции в сторону образования инденилмалонатов или индано¬[1´,2´:2,3]индано[2,1-b]фуран-2-онов, причем с высокой регио- и диастереоселективностью. Здесь же мы показали, что использование изомерных стирилмалонатов вместо АЦПК оказалось более эффективным. Используя данный подход, мы изучили взаимодейтвие стирилмалонатов с альдегидами под действием различных кислот Льюиса и обнаружили, что в присутствии BF3•Et2O эта реакция идет не в сторону образования тетрагидрофуранов, а по новому направлению, которое приводит к образованию 5,6-диарил-5,6-дигидропиран-2-он-3-карбоксилатов. Реакция успешно протекала для альдегидов с акцепторными заместителями в бензольном кольце (NO2, CN, CO2Me, CHO или CF3), с галогензамещенными бензальдегидами и гетероароматическими альдегидами. Замещенные стирилмалонаты также успешно использовались в данном процессе (всего 26 примеров). Предложен вероятный механизм формирования дигиропиранонов и осуществлены некоторые их химические превращения. [Org.Lett. 2017, 19, 3731]. – Далее было обнаружено еще одно необычное взаимодействие АЦПК с альдегидами под действием GaCl3, результатом которого явилось формирование 2-оксо-3,7-диоксабицикло¬[3.3.0]октановых структур. Реакция представляет собой сложный анионно-катионный каскадный процесс, включающий присоединение двух молекул альдегида к молекуле АЦПК путем образования двух C–C- и двух C–O-связей с одновременным формированием пяти стереоцентров. Детальная оптимизация условий реакции показала, что для ее реализации как минимум необходимо использование GaCl3 и предварительное образование 1,2-цвиттер-ионного интермедиата. При этом реакция очень чувствительна к условиям ее проведения. Образование диоксабицикло[3.3.0]октанов с приемлемым выходом происходит лишь в узком диапазоне температур (10–20°C) и использовании 5–8-кратного избытка альдегида. При низкой температуре происходит в основном [2+3]-циклоприсоединение, а при температуре выше 20°С преимущественно получается инденилмалонат. И все же основной причиной низкого выхода бициклического лактона оказалось побочное образование димеров АЦПК. К счастью, после отделения избытка альдегида и димеров с помощью флэш-хроматографии лактоны легко и практически полностью кристаллизовались из этанола в чистом виде в виде крупных кристаллов (для трех из них был выполнен РСА). Во всех случаях, несмотря на формирование пяти стереоцентров, получался лишь один диастереомер. Механизм образования диоксабицикло[3.3.0]октанонов представляет собой сложный каскадный процесс и является нетипичным для химии АЦПК. На данном этапе можно предложить лишь предварительную схему с рядом предполагаемых допущений (Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3712). – Ранее мы показали, что взаимодействие галлиевых 1,2-цвиттер-ионных комплексов с моно- или дизамещенными алкенами протекает как формальное [4+2]-аннелирование с образованием производных тетрагидронафталина [J. Org. Chem., 2015, 80, 8225]. Однако ситуация кардинально меняется, если в реакцию взять тетраметилэтилен. В этом случае в качестве основного продукта образуется замещенный циклопентан-1,1-дикарбоксилат с участием СН3-группы алкена. Оказалось, что ключевую роль здесь играет изомеризация исходного алкена в 2,3-диметилбутен-1 под действием GaCl3 и легкость гидридного сдвига после сочетания 1,2-цвиттер-иона с алкеном, т.е. необходимым условием является наличие Н2С=СН–СН фрагмента, который выступает в качестве трехуглеродного синтона. Этот тип формального [2+3]-циклоприсоединения является обратным широко рапространенным реакциям [3+2]-циклоприсоединения ДАЦ к алкенам под действием обычных кислот Льюиса. Данный вариант [2+3]-циклоприсоединения можно осуществить и с другими алкенами, например замещенными аллилбензолами. Для этого достаточно исключить возможность протекания [4+2]-аннелирования путем использования АЦПК, замещенных по орто-положениям бензольного кольца, например 2,6-дихлорфенилциклопропандикарбоксилата. Действительно, взаимодействие полученного из него 1,2-цвиттер-иона c аллилбензолом приводит к замещенному циклопентандикарбоксилату, однако параллельно с ним получается еще один продукт сочетания, но уже алифатической природы — бутилиденмалонат. – Принципиально важными стали исследования по использованию каталитических количеств соединений галлия (вместо эквимольных) в галлий-специфических процессах с участием ДАЦ, что позволит сильно снизить их стоимость. В качестве модельной была выбрана разработанная нами в 2016 г. реакция [2+3]-аннелирования стирилмалонатов (синтетический эквивалент АЦПК) с ароматическими альдегидами под действием GaCl3, приводящая к образованию замещенных инденов с выходами 60–70%. Нам удалось разработать каталитический вариант процесса. Наиболее эффективным катализатором оказался трифлат галлия, использование которого уже в количестве 5 мол.% позволяет успешно проводить реакцию и при этом получать более высокие выходы инденилмалонатов. – Важной составляющей данного проекта стало осуществление ряда химических трансформаций полученных соединений за счет химической модификации функциональных групп, например декарбоксилирование, восстановление, кросс-сочетание и др., с целью выхода на биологически активные соединения. Первая стадия предварительных испытаний проводилась на твердых средах для большой серии различных структур (~100) на нескольких тестовых штаммах бактерий и грибков. В результате испытаний был выявлен ряд перспективных соединений, проявляющих значительную активность против всех четырех штаммов, причем как против всех сразу с различными значениями активности, так и с селективностью против конкретных штаммов. – В рамках исследований, посвященных поиску новых противоопухолевых препаратов, синтезируемых на основе реакций раскрытия циклопропанового кольца, был синтезирован ряд триптаминов путем разработанного нами ранее подхода, основанного на перегруппировке арилгидразонов циклопропилкетонов. При этом были получены как неразветвленные производные, так и содержащие арильный заместитель в α-положении (C-разветвленные). Четыре производных, содержащих либо фторный, либо фенильный заместитель в положении 5, были подвергнуты дальнейшим модификациям. N-Разветвление включало бензилирование по аминогруппе и по индольному атому азота. Все продукты были протестированы на наличие противоопухолевой активности на клетках линий HEK293, Jurkat, HepG2 и SH-SY5Y, и, таким образом, мы установили влияние C-разветвления, N-разветвления и бензилирования индольного фрагмента на активность как по отдельности, так и в некоторых комбинациях. Оказалось, что все три типа модификаций увеличивают активность по сравнению с первичными неразветвленными субстратами, но их эффекты оказались неаддитивными в комбинациях (Eur.J.Med.Chem. 2018 doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.12.028). – Основной итог: Использование GaCl3 в химии ДАЦ путем их реакционной способности как 1,2-цвиттерионов значительно расширяет возможности этого класса циклопропанов и создает новые эффективные и стереоселективные подходы к различным полифункциональ¬ным карбо- и гетероциклическим структурам (Mendeleev Commun. 2017, 27, 425).

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Предыдущий период работы по проекту позволил открыть и экспериментально реализовать значительную часть исследований в области химии донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ), протекающих под действием соединений галлия. В этих реакциях ДАЦ, в качестве которых использовались 2-арил-1,1-циклопропандикарбоксилаты (АЦПК), проявили себя в основном как 1,2-цвиттер-ионные интермедиаты. – Одной из важнейшых разработок стало создание нового процесса каскадной сборки замещенных (3-галоаллил)малонатов на основе АЦПК и терминальных ацетиленов. Процесс реализован для большого круга субстратов и протекает как электрофильное присоединение 1,2-цвиттер-ионных комплексов GaX3 к тройной связи с последующей атакой образующегося винильного катиона сформировавшимся в ходе реакции анионом GaX4–. Реакции успешно протекают с алифатическими и ароматическими ацетиленами с образованием (3-галоаллил)малонатов (X = Cl, Br, I), которые являются перспективными в реакциях кросс-сочетания. На основе разработанной стратегии были реализованы и более сложные процессы, например реакции с введением электрофилов в малонильную часть с образованием более разветвленных структур. – Впервые изучен процесс образования комплексов метилиденмалонатов с различными галогенидами металлов состава 1:1, которые координируют атомы металлов (Al, Zn, Ti, Sn) по двум сложноэфирным группам. При этом поляризацию C=C-связи можно отследить по слабопольным сдвигам CH в 1H и 13C ЯМР спектрах. Иная картина наблюдается при комплексообразовании метилиденмалонатов (ММ) с GaCl3 или GaBr3 и GaI3, в результате которого образуются ионные комплексы состава [(MM)3Ga3+·(GaX4–)3]. Структура комплексов была подробно изучена с помощью ЯМР спектроскопии в растворе, в том числе на ядрах 71Ga и с применением 2D экспериментов. Двойная связь в малонатной части данных комплексов сильно поляризована, причем гораздо сильнее, чем при координации малонатов с TiCl4 или SnCl4 в комплексах состава 1:1. Изучена стереохимия комплексов и показано, что при температурах выше –20°С становится возможным вращение вокруг поляризованной двойной связи, что указывает на 1,2-цвиттер-ионный характер этой связи. Бензилметилиденмалонаты (БММ) отличаются от алкилиденмалонатов и в зависимости от условий могут образовывать оба типа комплексов: БММ–GaX3 и [(БMM)3Ga3+·(GaX4–)3], причем одним из критериев их состава является использование избытка галогенида галлия. – Образование ионных комплексов из метилденамалонатов позволило изменить их обычную реакционную способность. Взаимодействие ММ с GaCl3 и ацетиленами, также как и при использовании АЦПК [http://dx.doi.org/10.1002/anie.201803541], позволяет успешно синтезировать соответствующие (3-галоаллил)малонаты. При этом нет необходимости предварительно генерировать Ga-комплексы: достаточно смешать все реагенты сразу, что упрощает синтетический протокол по сравнению с АЦПК. Реакции успешно протекают с широким кругом ММ и терминальных алкинов; при этом наилучшие выходы наблюдаются при использовании алкилиденмалонатов и алифатических алкинов (45–95%). Во многих случаях реакция идет регио- и стереоселективно, соотношение E/Z-изомеров достигает значений >30:1. Наряду с метилиденмалонатами под действием GaCl3 в реакцию с терминальными алкинами вступают и другие 1,3-дикарбонильные соединения, например бензилиденацетоуксусный эфир или метилиден-1,3-дикетоны, которые дают 1,3-дикарбонильные соединения, содержащие хлоралкеновый фрагмент в углеродной цепи. – Помимо получения (3-галоаллил)малонатов, на основе галлиевых комплексов ММ были осуществлены и другие реакции. Так, взаимодействие алкилфенилацетиленов с бензилиденмалонатом в присутствии GaCl3 с хорошими выходами дает продукты [3+2]-аннелирования малонатного субстрата в ароматическое кольцо с образованием двух изомерных инденов. Реакции алкилиденмалонатов с алкинами типа Ar–C≡C–Alk позволяют реализовать еще один процесс, приводящий к замещенным 3,4-дигидропиран-2-онам с высокой диастереоселективностью. В этой реакции стабилизирующую роль для винильного катиона выполняет карбонил одной из сложноэфирных групп. – Предложены механизмы основных направлений протекающих процессов. При этом ряд интермедиатов удалось зафиксировать с помощью ЯМР-спектроскопии при разных температурах. Суть большинства процессов определяется формированием реакционно-способных винильных катионов, которые предполагают несколько вариантов их стабилизации: 1) за счет атаки ароматического кольца, что приводит к образованию инденов; 2) за счет атаки карбонильной группы, что способствует образованию лактонов; 3) за счет присоединения молекул ацетилена, что способствует олигомеризации; 4) за счет присоединения галоид-анионов из [GaХ4]–. Последний вариант оптимизирован нами для большинства случаев. Следует отметить, что некоторые интермедиаты значительно отличаются по молекулярной массе, что позволило различить их с помощью DOSY. Таким образом, разработанная стратегия вовлечения замещенных метилиденмалонатов в комплексообразование с галогенидами галлия является новым шагом в использовании соединений галлия в органическом синтезе. [http://dx.doi.org/10.1021/jacs.8b08913]. – Разработан новый процесс взаимодействия замещенных ММ и АЦПК с пропаргил-галогенидами под действием GaX3, также реализующийся через генерирование 1,2-цвиттер-ионных интермедиатов. В этом случае каскад реакций приводит к пятичленным (1-галовинил)лактонам с высокой транс,транс-диастереоселективностью. При этом сначала, как и в случае алкинов, образуются ожидаемые Е-3,4-дигало-2-бутенилмалонаты, которые со временем или при повышении температуры переходят в Z-изомеры и уже потом превращаются в 5-(1-галовинил)дигидрофуран-2-он-3-карбоксилаты. В случае АЦПК необходимо предварительно генерировать 1,2-цвиттер-ионный галлиевый комплекс, что однако не сказывается на эффективности процесса. Полученные соединения могут быть легко модифицированы с использованием стандартных синтетических протоколов. Так, реакция Соногаширы (1-бромвинил)дигидрофуранона с 1-пентином в присутствии PdCl2(PPh3)2 и CuI привела с хорошим выходом к образованию лактона, содержащего сопряженный ениновый фрагмент. По данному материалу подготовлена статья в журнал J. Org. Chem. (Q1) – Впервые разработан новый уникальный процесс взаимодействия АЦПК–GaCl3 с интернальными ацетиленами, содержащими удлиненный алифатический фрагмент. В этом случае из исходных «линейных» структур с хорошими выходами происходит формирование замещенных норборнан-2,2-дикарбоксилатов, в образовании которых дважды задействована -СН2 группа алкинов. В настоящее время проводится обоснование механизма происходящих превращений и модификация полученных соединений с целью изучения биологической активности. Так, успешно реализовано взаимодействие мочевины по двум сложноэфирным группам с образованием спиросочлененных норборнанбарбитуратов. Данный материал готовится к публикации в журнале Angewandte Chemie (Q1). – Продолжены работы по поиску каталитических вариантов осуществления химических превращений АЦПК и изомерных стирилмалонатов с использованием Ga(OTf)3. Так, в реакции с альдегидами в присутствии 5 мол.% Ga(OTf)3 удалось селективно осуществить формирование инденового скелета с хорошими выходами (66–94%). Кроме того, данный подход позволяет получать замещенные аллималонаты при взаимодействии ММ с ацетиленами, используя другие нуклеофилы (например SCN–) помимо галогенов, а также делает возможным проведение некоторых реакций в асимметрическом варианте. – Разработан новый процесс «инвертированного» формального [3+2]-циклоприсоеди-нения АЦПК к аллильным системам с получением полифункциональных циклопентанов. В отличие от классической версии формального [3+2]-циклоприсоединения АЦПК действует здесь как двухуглеродный синтон, а алкен – как трехуглеродный. В качестве алкенов успешно использовались тетраметилэтилен, аллилбензолы, гомоаллилбензол, терминальные и интернальные алифатические алкены и метиленциклобутан. Для подавления реакции аннелирования по ароматическому кольцу в АЦПК предложено использовать орто,орто-дизамещенные производные. Для изучения структуры генерируемых 1,2-цвиттер-ионных комплексов галлия и их свойств и изучения механизмов происходящих превращений была использована многоядерная ЯМР-спектроскопия. (http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b00959) – На примере норборнадиена и бициклобутилидена, содержащих напряженные двойные связи, реализован процесс [2+2]-циклоприсоединения 1,2-цвиттер-ионных комплексов к двойным связям. При этом реакция с норборнадиеном привела к ожидаемым экзо-трицикло[4.2.1.02,5]нон-7-ен-3,3-дикарбоксилатам, тогда как в реакции с бициклобутили-деном происходит двойная перегруппировка, приводящая к расширению обоих циклобутановых фрагментов с образованием [3.3.2]-пропеллановой структуры. – Проведен масштабный скрининг новых синтезированных соединений (порядка 40 структур) на противобактериальную и противогрибковую активности при испытаниях на твердых средах. Наиболее активные соединения далее были испытаны на жидких средах для определения минимальных ингибирующих концентраций и уточнения данных по активности. Испытания проводились на нескольких тестовых штаммах микроорганизмов: сенная палочка «Bacillus subtilis АТСС 6633», резистентный золотистый стафилококк «Staphylococcus aureus ИНА 00761 (MRSA)», кишечная палочка «Escherichia coli ATCC 25922» и плесневые грибы «Aspergillus niger ИНА 00760». В результате испытаний было выявлено несколько перспективных соединений, прежде всего среди соединений дигидропиранонового ряда, проявляющих значительную противомикробную активность против различных штаммов, в частности против резистентных к антибиотикам штаммам микроорганизмов. Работы проводились совместно с Институтом по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе и Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта. – В рамках данного проекта была исследована серия триптаминов и выявлены пять представителей с наименьшими значениями IC50, достигающими 1.37 µM. При этом два из пяти наиболее активных соединений содержали ассиметрический центр и исследовались в виде рацематов. С целью исследования активности оптически чистых образцов была синтезирована E-2-фенилциклопропанкарбоновая кислота в виде рацемической смеси и осуществлено разделение энантиомеров кислоты кристаллизацией ее солей с хиральными аминами – хинином и лиламином. Далее оба энантиомера были превращены в метилкетоны, которые, в свою очередь, были введены в реакцию с бифенилгидразином с образованием целевых оптически чистых триптаминов. Полученные соединения, а также наиболее активные ахиральные производные из ранее исследованных были исследованы на противоопухолевую активность с положительным контролем с использованием цисплатина. Показано, что предлагаемые нами соединения превосходят по активности цисплатин в экспериментах на клеточных линиях К562 (лейкемия) и HeLa (рак шейки матки). При высокой концентрации все образцы показали примерно одинаковые результаты – практически полное уничтожение колоний раковых клеток, в то время как при низких концентрациях цисплатин оказался менее активным, чем испытанные триптамины. Также наблюдалось различие между активностью (R)- и (S)-энантиомеров – (R)- энантиомер показал меньшую активность, однако более высокую, чем у цисплатина.