Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Болезнь Альцгеймера – это хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, которое проявляется нарушениями памяти и других высших мозговых функций, приводящее к деменции. Наиболее часто на ранних этапах болезни Альцгеймера у пациентов выявляется расстройство памяти на недавние события, неспособность усвоить новую информацию, а также нарушение управляющих функций (сосредоточенности, планирования и т.д.). Своевременная диагностика болезни Альцгеймера (БА) является актуальной задачей для современной медицины и базируется на анамнестических, клинических, а также инструментальных данных, подразделяющихся на лабораторные и нейровизуализационные методики. В повседневной клинической практике наибольшее распространение приобрела магнитно-резонансная томография, из-за относительной простоты проведения и более низкой, в сравнении с ПЭТ и ОФЭКТ стоимости исследования, высокого пространственно-временного разрешения. Основное внимание при выполнении проекта в текущем году уделено вопросам исследования существующих врачебных практик, основанных на инструментальных методах диагностики когнитивных нарушений, выявлении достоинств и недостатков методов автоматизированной обработки данных анализа различных параметров головного мозга, а также построении собственной математической модели, метода и алгоритмов обработки данных и изображений головного мозга, полученных при помощи магнитно-резонансного томографа. Для подтверждения корректности известных из литературных источников выводов и формулированная собственных базирующихся на экспериментальных данных принципов обработки визуальных данных, построения математической модели, методов и алгоритмов принятия решения о наличии инструментально подтвержденных когнитивных нарушениях коллективом авторов проекта выполнено обследование ряда пациентов с клинически диагностированной болезнью Альцгеймера на стадии легкой деменции. Всем пациентам была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга на сверхвысокопольном МР-томографе (MAGNETOM Skyra 3.0T, «Siemens AG», Мюнхен, Германия). При обработке результатов МР-томографии 15 пациентов с клинически диагностированной болезнью Альцгеймера у всех пациентов была выявлена грубая атрофия вещества гиппокампов, слабая выраженность продольной складчатости их головок,резкое снижение высоты и недостаточная дифференцировка вещества гиппокампов; атрофию предклинья удавалось выявить в 11 случаях; у всех пациентов была диагностирована истонченность конвекситальной и перисильвиарной пластинки, а также грубое истончение мозолистого тела и расширение ликворосодержащих пространств (боковые желудочки, арахноидальные пространства) в контексте вторичной атрофии вещества головного мозга, редукция объема червя и гемисфер мозжечка были выражены в меньшей степени; в 12 случаях у обследуемых отмечались очаговые поражения белого вещества головного мозга, соответствующие ангиопатии на начальной или умеренной стадии развития; при проведении артериальной МР-ангиографии у 14 пациентов было выявлено диффузное ослабление сигнала от артериального потока; у 13 пациентов отложение гемосидерина было в пределах возрастного норматива, у одного пациента были выявлены единичные экстравазаты в конвекситальных отделах левой лобной доли, а у другого пациента единичный экстравазат в левом таламусе. В одном случае, по-видимому, деменция носила смешанный характер (сосудистый и нейродегенеративный). В соответствии с планом работ получены следующие значимые научные результаты. Выполнен анализ известных математических методов и специального математического обеспечения в области обработки изображений МРТ и других медицинских изображений в близкой к предметной областях, выявлены достоинства и недостатки, а также обоснованы основные подходы к разработке математических основ, метода и алгоритмов решения задач исследования с учетом имеющихся мировых решений и наработок коллектива исполнителей проекта. Основное внимание при анализе методов обработки данных МРТ уделено вопросам повышения уровня автоматизации принятия решения, снижения уровня влияния субъективности принятия решения врачом и обеспечения диагностики признаков когнитивных нарушений, выявляемых на основе анализа МРТ данных. В результате анализа известных подходов к диагностике выделены количественные параметры данных магнитно-резонансной томографии, являющиеся прогностически значимыми для обнаружения и прогноза развития нарушений. Наиболее хорошо изученными являются атрофия гиппокампа и других структур, располагающихся в медиальных отделах височной доли и энторинальной коры. Базируясь на анализе известных математических методов диагностики когнитивных нарушений и собственных ранее полученных наработках авторов проекта, разработаны методы обработки исходных визуальных данных и автоматизации процесса принятия решения о наличии признаков болезни Альцгеймера, основывающихся на использовании математических подходов к обработке цифровых изображений структур головного мозга, полученных с помощью магнитно-резонансной томографии. Разработанный подход состоит в последовательном анализе серии магнитно-резонансных изображений сагиттальной проекции, итерационной обработке каждого снимка с целью автоматического обнаружения гиппокампа и последующего измерения его объемных характеристик и характеристик прилегающих к гиппокампу областей и структур головного мозга. Вектор полученных геометрических линейных и объемных, вычисленных по серии изображений параметров гиппокампа и прилегающих к нему областей передается в нейросетевую процедуру анализа и принятия решения о соответствия гиппокампа возрастному нормативу или выявлению признаков болезни Альцгеймера. Целью такого анализа является обнаружение характерных признаков и их сочетаний для диагностики болезни Альцгеймера. Разработана обобщенная математическая модель предварительной обработки исходных данных, основанная на методах обработки изображений, обеспечивающая выделение первичных диагностических признаков и вычисление их значений по входным последовательностям МРТ. Отличительной особенностью созданной математической модели, и основанных на ней методах является описание автоматического обнаружения ключевых структур головного мозга, измерение и вычисление параметров которых позволяет построить решающее правило для диагностики болезни Альцгеймера. Предложен подход к автоматическому обнаружению оптических срезов гиппокампа на полной серии изображений, полученных в сагиттальной проекции, а также описана возможность перехода от сагиттальной к коронарной и аксиальной проекциями, что использовано при построении частных алгоритмов и специального математического и программного обеспечения при выполнении проекта. Предложены частные подмодели предварительной обработки изображений, обеспечивающие подготовку исходных магнитно-резонансных изображений к автоматической обработке данных. В процессе выполнения текущего этапа научно-исследовательской работы предложен новый метод, обобщенный и частные алгоритмы,направленные на автоматическое обнаружение, вычисление параметров и формирование признакового пространства с целью формулирования предположения о наличии или отсутствии болезни Альцгеймера. Как выявлено в ходе решения задачи по анализу известных информационных подходов в диагностике болезни Альцгеймера и когнитивных нарушений, основными анатомическими образованиями головного мозга, подвергающимися морфологическим изменениям, являются гиппокамп и прилегающие к нему близлежащие области (в т.ч. энторинальная кора, парагиппокампальная извилина), мозолистое тело, поясная борозда, а также теменная доля. Кроме того, общий объем серого вещества по отношению к общему объему головного мозга также является информативным маркером в обследовании лиц с когнитивными нарушениями. Таким образом, указанный выше набор признаков и их количественных и качественных характеристик положен в основу формирования признакового пространства и построения решающего правила для диагностики болезни Альцгеймера. Предложенный метод предполагает его дальнейшую полностью автоматическую реализацию в виде программного пакета. Практическая значимость разрабатываемого подхода заключается в последующем построении специализированного отечественного программного продукта, позволяющего проводить автоматический и автоматизированный анализ МРТ-изображений головного мозга в интересах своевременного выявления болезни Альцгеймера и инструментальной оценки динамики ее развития или приостановления

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Постоянное увеличение в популяции количества лиц с болезнью Альцгеймера, делает диагностику данного нейродегенеративного заболевания одной из актуальных проблем современной медицины. Проведенный на предыдущем этапе выполнения работы анализ международных публикаций по проблемам диагностики болезни Альцгеймера подтверждает отсутствие неинвазивного удобного для применения в повседневной практике метода выявления текущего нейродегенеративного процесса при данном заболевании, позволяющего с высокой степенью достоверности поставить пациенту точный диагноз. В связи с чем, особую актуальность приобретает разработка автоматизированных методов, алгоритмов, программных и программно-аппаратных средств для обнаружения отклонений в структуре головного мозга, основанных на анализе МР-изображений, как наиболее распространенного, неинвазивного и сравнительно недорогого метода оценки структурного и функционального состояния вещества головного мозга. В процессе выполнения проекта разработан алгоритм детектирования гиппокампа, необходимый для решения поставленной задачи. Алгоритм базируется на математических основах принятия решения на базе нечеткой логики при использовании в качестве исходных данных результатов предварительной обработки изображений и результатов распознавания объектов на основе их эталонного описания. Новизной алгоритма является использование процедур выбора ключевых МР-изображений для расчета параметров предварительной обработки изображений, использование спектральной характеристики отдельных регионов мозга на двумерном изображении в сагиттальной проекции для уточнения координат гиппокампа, принятие решения о наличии гиппокампа на основе нечеткой логики (с учетом прямых и косвенных признаков). Указанные нововведения обеспечивают программную реализацию алгоритма для оценки характеристик гиппокампа в автоматическом режиме, что положительным образом скажется на повышении качества и скорости диагностики данного заболевания. Таким образом, разработан подход к выделению гиппокампа на серии магнитно-резонансных изображений головного мозга, обеспечивающий автоматическое определение данного анатомического образования, для решения последующих задач измерения его объема и других заданных геометрических параметров для автоматизации процесса диагностики болезни Альцгеймера. Было обследовано 20 пациентов в возрасте от 45 до 85 лет (средний возраст 66 ± 10), у которых при неврологическом и нейропсихологическом обследовании диагностирована БА с легкой или умеренной деменцией. Пациенты прошли нейропсихологическое тестирование, оценивающее состояние когнитивных функций. Всем пациентам была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга на высокопольном МР-томографе. При оценке результатов исследования у всех пациентов отмечалось наличие нейровизуализационных признаков той или иной степени выраженности, свидетельствующих о характерном для болезни Альцгеймера поражении головного мозга: диффузная атрофия кортикальной пластинки полушарий головного мозга с преимущественным вовлечением медио-базальных отделов, сопровождавшаяся снижением высоты и уменьшением поперечного размера гиппокампа с вторичным расширением хориоидальной щели и височного рога бокового желудочка. В ряде случаев отмечалась атрофия паралимбических структур головного мозга (каудальные отделы поясной борозды и область предклинья), а также базальных отделов лобных долей головного мозга. Для повышения качества диагностики болезни Альцгеймера при помощи МРТ на текущем этапе выполнения проекта было уделено внимание применению диффузионно-тензорной МРТ (Diffusion Tensor Imaging, DTI), как перспективной и неинвазивной методике получения диагностической информации о нарушении микроструктурной целостности вещества головного мозга, а также методу спиновой маркировки артериальной крови (arterial spin labelin – ASL), который является относительно новым неинвазивным способом оценки показателей регионарного мозгового кровотока. С помощью программного обеспечения для постпроцессорной обработки МР-данных OleaMedicalSphere 3,0 в ручном режиме измерялись показатели DTI (фракционная анизотропия (FA), средняя диффузионная способность (MD), аксиальный и радиальный коэффициент диффузии (AxD и RxD)) в различных областях головного мозга, а также производилось построение перфузионных карт и дальнейшая количественная оценка скорости церебрального кровотока. В рамках статистической обработки полученных данных проведена линейная нормировка и кодирование исходных данных. Нормировка заключалась в приведении наборов значений каждого измеренного параметра для всех областей мозга к единичному интервалу. Получена обобщенная динамика изменения значений показателей FA, MD, AxD, RxD диффузионно-тензорной томографии по всем областям мозга для всех обследованных пациентов в зависимости от характерного (изолированного или сочетанного) поражения вещества головного мозга. Уровень значимости рассчитывался через двухвыборочный t-тест с различными дисперсиями. При сочетанном поражении головного мозга в сравнении с изолированным при БА, наблюдается снижение показателей FA, увеличение MD, снижение AxD и рост RxD в следующих областях головного мозга: центральная таламическая лучистость, задняя таламическая лучистость, верхний продольный пучок, нижний продольный пучок, колено мозолистого тела. В качестве альтернативного подхода для выявления областей мозга, наиболее информативных для определения доминирующей патологии, было осуществлено построение уравнений множественной линейной регрессии. Наибольшие значения коэффициента детерминации отмечались в средней таламической лучистости, верхних и нижних продольных пучках, задних отделах поясного пучка и в колене мозолистого тела. Таким образом, при сопоставлении различных статистических подходов, наиболее значимо при наличии ЦМ поражались: центральная таламическая лучистость, верхний продольный пучок, нижний продольный пучок, колено мозолистого тела. Представленные результаты отчасти соответствуют данным Jian-LiangFu и соавт., выявившим снижение FA и повышение MD в нижних фронто-окципитальных и верхних продольных пучках, а также в мозолистом теле (колене и валике) у лиц с БА и ЦМ, в сравнении с изолированной БА. Разработан математический аппарат на основе нейронной сети для дополнительного анализа сложных нелинейных зависимостей показателей FA, MD, AxD, RxD и выявления наиболее подверженных патологическим изменениям анатомических структур мозга при наличии церебральной микроангиопатии в сочетании с болезнью Альцгеймера. Обработана выборка, полученная для 20 пациентов, включающая измерения FA, MD, AxD, RxD для 19 областей мозга, с использованием визуализации исходных данных с помощью самоорганизующихся карт Кохонена. Выделен ряд областей претендентов для построения классификатора доминирующей патологии. Проведена дополнительная проверка для подтверждения выявленных областей с использованием нейронной сети типа многослойный персептрон. Полученные результаты в дальнейшем могут быть уточнены и дополнены в процессе накопления статистики обследования новых пациентов. Применен метод спиновой маркировки артериальной крови для выявления регионарного нарушения перфузии головного мозга при болезни Альцгеймера изолированнного течения и с наличием церебральной микроангиопатии. Для всех обследованных пациентов проведен анализ величин кровотока в различных областях головного мозга. Проведен сравнительный анализ данных показателей церебрального кровотока (ЦК) с использованием метода спиновой маркировки артериальной крови у пациентов с БА с наличием микроангиопатии и без нее. Выявлено стойкое снижение показателей ЦК у пациентов с хронической ишемией головного мозга, преимущественно в группе пациентов с умеренным (прим. группа пациентов с выраженным поражением вещества головного мозга сосудистой этиологии не была включена в анализ, поскольку данные пациенты могут иметь выраженное нарушение когнитивных функций, обусловленное нарушением кровоснабжения головного мозга) поражением белого вещества по данным МРТ (II ст. по шкале Fazekas), в сравнении с показателями ЦК у пациентов с болезнью Альцгеймера изолированного течения. Наименьшие показатели ЦК были выявлены в верхней височной; средней височной; затылочно-височной; верхней лобной и угловой извилинах. В работе Benedictus M.R. и соавт. 2014 по оценке глобальной перфузии головного мозга были получены схожие результаты. По данным этих авторов сниженные показатели ЦК коррелировали с объемом поражения белого вещества и общей атрофией серого вещества головного мозга у пациентов с БА с микроангиопатией. Полученные данные носят предварительный характер, тем не менее, можно сделать вывод, что ASL является чувствительным методом оценки церебральной перфузии у пациентов с БА с сосудистым поражением белого вещества головного мозга. Таким образом, выполненные работы текущего этапа были направлены, с одной стороны, на разработку математических основ, алгоритмов и программных средств обработки МРТ-изображений, применительно к автоматическому обнаружению гиппокампа, как ключевой анатомической структуры, подверженной патологическим изменениям при нейродегенеративной этиологии, а с другой, на дальнейшее обследование пациентов для сбора, накопления и анализа данных с целью выявления дополнительных информативных признаков для более точного выявления нейровизуализационных (МРТ) изменений, характерныхдля болезни Альцгеймера. Разработан и программно реализован ряд частных алгоритмов предобработки и подготовки данных МРТ для последующего их анализа, алгоритмы обработки всей последовательности МР-изображений головного мозга для автоматического выделения области гиппокампа и прилегающих к нему анатомических структур, а также автоматическое выделение анатомических МР-изображений, наиболее значимых при оценке признаков болезни Альцгеймера. Проведен морфометрический анализ гиппокампов и смежных ликворосодержащих пространств (хориоидальная щель, височный рог бокового желудочка). Оценена роль метода спиновой маркировки артериальной крови (ASL) и диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии (DTI) в получении дополнительной диагностической информации о нарушении микроструктурной целостности белого вещества и оценке церебральной перфузии головного мозга. К полученным численным значениям применялись статистические и нейросетевые методы анализа данных. Это позволило выделить ряд областей головного мозга, наиболее сильно подверженных патологическим изменениям у лиц с сочетанным сосудистым и нейродегенеративным процессами в сравнении с пациентами с изолированным поражением головного мозга при БА. В результате весь объем работ, планировавшийся на второй год выполнения проекта, выполнен полностью.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В 2019 году на третьем этапе выполнения проекта продолжена разработка теоретических основ, специального математического, алгоритмического и программного обеспечения для автоматизации процесса вычисления признаков болезни Альцгеймера и диагностики когнитивных нарушений. Как и планировалось, полностью выполнены все поставленные планом исследований задачи. Получены принципиально новые результаты в области инструментальной программно-алгоритмической обработки изображений магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. 1. Расширены результаты экспериментального анализа инструментальных средств морфометрического анализа гиппокампа головного мозга по данным МРТ. В частности экспериментально при обследовании пациентов выявлены существенные недостатки существующих инструментальных средств: неудобство использования, сложный пользовательский интерфейсом, предполагающие специфические знания работы с командной строкой при отсутствии графического интерфейса; применение таких систем медицинскими работниками без существенных компетенций в области информационных технологий невозможно; проблема устойчивости измерений и воспроизводимости результатов. Как показывает анализ научной литературы возникают ошибки при исследовании снимков одного и того же пациента сделанных спустя промежуток времени; с учетом наличия ошибок расчетов возрастают требования к размеру выборки для получения статистически значимых результатов, что на практике не всегда возможно ввиду специфики морфометрических изменений структур головного мозга и различных пациентов; отсутствие у пользователей инструментов дообучения и адаптации моделей к собственным выборкам и группам пациентов с различными заболеваниями. 2. Разработаны математический аппарат, алгоритмическое и программное обеспечения для решения задачи автоматизации процесса диагностики болезни Альцгеймера. Разработаны метод и алгоритм, состоящие в последовательном анализе отдельных оптических срезов, позволяющие реализовать поиск и вычисление количественных характеристик гиппокампа, которые показали возможность и целесообразность их применения на практике. Отличительными особенностями разработанного алгоритма являются: - уменьшенный объем обрабатываемых изображений за счет предварительной выборки ключевых изображений, предположительно содержащих гиппокамп; - отсутствие необходимости использования атласов-справочников с априори заданными обобщенными параметрами и местоположение гиппокампа, что обеспечивает корректную обработку и поиск гиппокампа как для больных болезнью Альцгеймера пациентов, так и для здоровых людей; - возможность обработки данных без использования значительных объемов памяти вычислительных средств за счет поэтапного выделения ключевых данных, обработки только информативных изображений и пошаговой загрузки и анализа изображений; - возможность вычисления относительного общему объему мозга объема гиппокампа. Разработанный алгоритм позволяет без использования априорной информации о положении гиппокампа выполнить анализ магнитно-резонансных изображений головного мозга с целью определения позиции гиппокампа и обеспечить измерение его относительного объема, что является основой для принятия решения при диагностике болезни Альцгеймера. 3. Разработан метод декомпозиции изолированной болезни Альцгеймера и болезни Альцгеймера, сочетанной с цереброваскулярными нарушениями на основе анализа полученных в результате морфометрии данных Экспериментально посредством нейросетевого анализа определены анатомические структуры головного мозга, наиболее подверженные патологическим изменениям в случае наличия сосудистой этиологии у лиц с деменцией альцгеймеровского типа. Анализ динамики изменения показателей DTI выявил общую тенденцию к снижению показателей FA и AxD и повышению MD и RxD у лиц с сочетанным поражением паренхимы головного мозга. 4. Разработана структурно-функциональная организация программно-аппаратного комплекса, который должен быть использован для автоматизации процессов пост-процессорной обработки данных МРТ, хранения и анализа данных обработки и волюметрических анализов. Реализован прототип данной системы, который состоит из 4-х основных аппаратных компонент: магнитно-резонансного томографа, рабочего компьютера рентгенолога, Unix-сервера и рабочих компьютеров пользователей системы. Предлагаемая система позволяет существенно упростить проведение работ по морфометрическому анализу, автоматизировав наиболее трудоемкие и сложные операции. 5. Разработаны ключевые программные модули программного обеспечения для автоматизированной обработки изображений магнитно-резонансной томографии при диагностике когнитивных нарушений, реализующие созданные математические основы, методы и алгоритмы. Разработан общий и частные алгоритмы функционирования программного обеспечения. Создан полностью собственный программный инструментарий, не заимствующий общедоступные программные средства сторонних разработчиков, что позволило повысить точность локализации и измерения величин структур мозга пациента при морфометрии. Проведена проверка работы программного обеспечения по данным пациентов. Для проверки правильности функционирования разработанного программного обеспечения и корректности вычисления объемов анализируемых структур мозга выполнены вручную и разработанным программным обеспечением в пошаговом режиме измерение объема цереброспинальной жидкости над гиппокампом и гиппокампа как сумм площадей соответствующих объектов на отдельных оптических срезах. Получены идентичные величины, что подтверждает корректность сформированных разработанным программным обеспечением результатов. 6. Получены результаты анализа МРТ данных при обследовании головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера, сопутствующими заболеваниями и лиц из группы контроля. Обследован 41 пациент с БА в возрасте 70,63 ±8,38 лет и 6 здоровых людей в возрасте 64,67±11,23 лет. У пациентов с БА объем обоих гиппокампов и их суммарный объём были статистически достоверно меньше, чем в контрольной группе. Объем левого гиппокампа незначительно превышал объем правого. Нормализованный объем гиппокампов был выше в группе здоровых лиц. Статистически значимых различий морфометрических показателей у пациентов с легкой и умеренной деменцией не обнаружено. При оценке объемных характеристик гиппокампов у пациентов с БА и лиц из контрольной группы, было выявлено статистически значимое уменьшение их объема в группе пациентов с БА, в сравнении с индивидами из группы контроля. При исследовании гиппокампов у лиц с деменцией легкой и средней степени выраженности не отмечено статистически значимых различий их объемных характеристик. 7. Выполнен анализ данных магнитно-резонансной морфометрии гиппокампов и нейропсихологических показателей у пациентов с болезнью Альцгеймера. По всем нейропсихологическим показателям пациенты с БА с легкой и умеренной деменцией статистически достоверно отличались от лиц контрольной группы. Группы пациентов с БА с различной степенью выраженности деменции статистически достоверно различались между собой по всем шкалам, кроме тестов «12 слов» и Бентона. Результаты нейропсихологического исследования показали, что группы пациентов с разной степенью выраженности деменции различались по показателям всех использованных тестов, кроме теста «12 слов» на непосредственное и отсроченное воспроизведение и теста Бентона, наиболее корректно оценивающих функцию памяти, хотя и наблюдалась тенденция к снижению показателей этих тестов с утяжелением деменции. Нарушения памяти, в первую очередь эпизодической, страдают при БА уже на додементной стадии. Дальнейшее ухудшение памяти с утяжелением деменции оказывается не столь значительным. По данным МР-морфометрии больные с БА отличались от здоровых испытуемых по объемам обоих гиппокампов и их суммарному объему. Структурные и функциональные изменения мозга при нарастании деменции от легкой до умеренной степени, вероятно, в большей степени касаются не гиппокампов, а других отделов мозга и их связей. Об этом свидетельствует и динамика когнитивных функций. 8. Установлено статистически достоверное уменьшение объема гиппокампов у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с группой здоровых. Подтверждена информативность анализа объема гиппокампов для диагностики болезни Альцгеймера и связь этого показателя с нейропсихологическими характеристиками пациентов 7. Обоснована возможность использования МР-морфометрии гиппокампа в сочетании с нейропсихологическими тестами, как нового информативного метода в диагностике БА. 9. Предложен подход и механизм визуализация признакового пространства на основе искусственной нейронной сети для разделения деменции, вызванной исключительно болезнью Альцгеймера, и болезнью Альцгеймера с сочетанным поражением головного мозга сосудистой этиологии. Таким образом, выполнены все запланированные на третий этап задачи и получены новые результаты, вносящие существенный вклад в развитие теоретических подходов и программного инструментария для исследования и своевременной диагностики болезни Альцгеймера и когнитивных нарушений.