КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 16-13-10393

НазваниеСелективные восстановительные системы на основе монооксида углерода

РуководительЧусов Денис Александрович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2016 г. - 2018 г.  , продлен на 2019 - 2020. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаэкономия атомов, монооксид углерода, селективное восстановление, сохранение функциональных групп

Код ГРНТИ31.21.00

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время монооксид углерода или угарный газ является крупнотоннажным побочным продуктом в металлургии. Например, при производстве 1 тонны стали происходит выброс в атмосферу 70 – 90 м3 конвертерного газа, содержащего около 80% СО, который сжигают до углекислого газа. Существует ряд способов использования монооксида углерода, в частности, в металлургических восстановительных процессах, но, тем не менее, задача утилизации угарного газа по-прежнему актуальна. Недавно мы впервые показали возможность использования монооксида углерода в качестве восстановителя в реакциях нуклеофилов с карбонильными соединениями (Схема 1). Конкретным примером применения этого подхода является реакция восстановительного аминирования без внешнего источника водорода (D. Chusov et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5199; Org. Lett. 2015, 17, 173; Схема 2). В отличие от классических восстановителей (водорода и гидридов металлов) монооксид углерода позволяет проводить селективное аминирование в присутствии разнообразных функциональных групп, что открывает возможность синтеза уникальных по строению и свойствам веществ, например, третичных затрудненных аминов (D. Chusov et al. Chem. Commun., DOI: 10.1039/C5CC08577B), новых лекарств и фунгицидов. Другой нашей разработкой является реакция восстановительного алкилирования карбонильных соединений под действием CO на родиевых катализаторах (D. Chusov et al. Org. Lett. 2014, 16, 5068; Схема 3). Мы уже показали перспективность данного подхода для синтеза лекарственных препаратов: Прегабалина (патент RU2544859 (C1)) и Ладастена (Патент RU2547141 (C1)). В рамках настоящего проекта планируется проведение фундаментальных исследований различных реакций нуклеофилов с карбонильными соединениями с использованием CO в роли восстановителя. В частности, предполагается разработать новые, более дешевые и эффективные каталитических системы на основе комплексов переходных металлов, расширить круг вовлекаемых нуклеофилов, а также изучить механизм процесса восстановления. В результате выполнения проекта будут открыты новые пути синтеза ценных органических соединений, например, органокатализаторов и фунгицидов. Вместе с этим будет предложено и возможное решение проблемы утилизации конвертерного газа.

Ожидаемые результаты
1. Будет разработан общий метод образования связей C−C и С−N на основе реакций восстановительного присоединения различных C- и N-нуклеофилов к карбонильным соединениям (Схема 4). На примере синтеза препарата Прегабалина нами было показано, что подобный подход позволяет в одну стадию получать вещества со сложной структурой из простых и доступных исходных веществ (Org. Lett. 2014, 16, 5068; патент RU2544859 (C1)). 2. Будут разработаны новые каталитические системы для экономичного и селективного восстановительного присоединения в присутствии СО (Схема 5). Предварительные данные показывают, что использование циклобутадиеновых комплексов родия (например, [(C4R4)Rh(бензол)]+; D. S. Perekalin et al. Chem. Eur. J. 2015, 21, 16344) позволяют снизить необходимое количество катализатора до 0.1%, давление CO до 1 атмосферы, а температуру до 75 °С. С другой стороны, использование соединений кобальта (например, Co(OAc)2) позволяет существенно снизить стоимость каталитической системы. Разработка этих направлений сделает восстановление органических соединений монооксидом углерода доступным методом лабораторного и промышленного синтеза. 3. Будут разработаны эффективные методы синтеза полифункциональных аминов и проведено исследование их биологической активности. В частности, будет получен класс нитроароматических аминов с фунгицидными свойствами (Схема 6). В отличие от водорода и гидридов металлов, монооксид углерода позволяет селективно проводить реакцию восстановительного аминирования, не затрагивая другие функциональные группы, такие как, например, NO2. Наши, предварительные испытания показали высокую фунгицидную активность нитроароматических аминов, сравнимую с используемыми коммерческими аналогами. Также будет разработаны методы синтеза биологически активных гетероциклических аминов с помощью реакции восстановительного аминирования и перегруппировки малых циклов. Предварительные эксперименты показывают возможность расширения циклопропанового кольца с образованием пирролидинов (Схема 7)

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
За отчетный период была разработана реакция восстановительного амидирования без внешнего источника водорода. Были найдены оптимальные условия проведения реакции. Было показано, что в реакцию вступают как ароматические, так и алифатические амиды. Различные функциональные группы не затрагиваются в условиях реакции. Был разработан удобный метод синтеза сэндвичевых циклобутадиеновых комплексов родия с общей формулой [(C4Et4)Rh(арен)]PF6 на основе реакции замещения циклооктеновых лигандов в легкодоступных соединениях [(C8H14)2Rh(арен)]PF6 (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.organomet.6b00539). Кроме того, был разработан одностадийный метод получения хиральных диаминов. Новый метод позволяет получать целевые продукты в одну стадию даже из солей циклогександиамина, в то время как классический способ требует две стадии. Была показана перспективность таких диаминов в качестве и органокаталиаторов, и лигандов для металлокомплексного катализа. Было разработано два ортогональных подхода к реакции между циклопропилкетонами и аминами в атмосфере монооксида углерода. В результате в зависимости от задачи, по нашей методике возможно синтезировать циклопропиламины или пирролидины. (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.6b02945).

 

Публикации

1. Афанасьев О.И., Цыганков А.А., Усанов Д.Л., Чусов Д.А. Dichotomy of Reductive Addition of Amines to Cyclopropyl Ketones vs Pyrrolidine Synthesis Organic letters, 2016, 18 (22), pp 5968–5970 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b02945

2. Цыганков А.А., Чан М.С., Самойлова А.Д., Квон С.Е., Крещенова Ю.М., Ким С.Х., Шин Ю.Д., Ох Д.Х., Стрелкова Т.В., Колесов В.С., Зубков Ф.И., Семенов С.Е., Федянин И.В., Чусов Д.А. Synthesis of N,N’-alkylated cyclohexanediamines and their application as asymmetric ligands and organocatalysts for the synthesis of alcohols Synlett, - (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1055/s-0036-1588382

3. Швыдкий Н.В., Трифонова Е.А., Швед А.М., Нелюбина Ю.В., Чусов Д.А., Перекалин Д.С., Кудинов А.Р. Cyclobutadiene Arene Complexes of Rhodium and Iridium Organometallics, 2016, 35 (17), pp 3025–3031 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1021/acs.organomet.6b00539

4. - Мне показалось, что в России можно сделать карьеру быстрее. Как молодым ученым пробиться в высокорейтинговые журналы газета.ru, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
За отчетный период в нашей группе было продолжено изучение селективных восстановительных систем на основе монооксида углерода. Было проведено всестороннее изучение реакции восстановительного аминирования циклопропилкетонов, которое в зависимости от условий может приводить к пирролидинам или циклопропилметиламинам. В реакцию вступают разнообразные донорные и акцепторные, алифатические и ароматические амины, в ряде случаев отмечена диастереоселективность процесса. Подробно описаны факторы, влияющие на соотношение пирролидинов и циклопропилметиламинов, а также протекающие побочные реакции (Synthesis, 2017, 49, 2640, http://dx.doi.org/10.1055/s-0036-1588817). С помощью разработанной ранее реакции восстановительного амидирования без внешнего источника водорода была осуществлена модификация лекарственной субстанции пирацетам (Org. Lett., 2017, 19, 5657, http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.7b02821). В рамках расширения подхода восстановительного присоединения без внешнего источника водорода была разработана реакция восстановительного этерефицирования карбонильных соединений карбоновыми кислотами. Данный подход позволяет в одну стадию получать сложные эфиры из карбоновых кислот и альдегидов. Процесс восстановительного этерифицирования очень перспективен в контексте переработки биомассы. Нами был также разработан общий метод синтеза циклопентадиеноновых комплексов родия, и проведено сравнительное исследование их каталитической активности в реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. На их примере мы еще раз подтвердили, что наибольшей активностью обладают родиевые комплексы содержащие лиганды двух типов: лабильный лиганд (например, ксилол), который вытесняется в начале каталитического цикла и освобождает координационные места на металле, и инертный лиганд (например, циклопентадиенон), который стабилизирует активную каталитическую частицу (Journal of Organometallic Chemistry , 2017, 835, 6, http://dx.doi.org/10.1002/anie.201700685). Для дальнейшего изучения этой концепции нами были синтезированы рутения и родия с тетраметокси-диметил-антраценом, который может координировать металл как по терминальному, так и по центральному ароматическому кольцу (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5584, http://dx.doi.org/10.1002/anie.201700685). Это позволит изучить зависимость каталитической активности от скорости вытеснения арена

 

Публикации

1. Олег Афанасьев, Алексей Цыганков, Дмитрий Усанов, Дмитрий Перекалин, Александра Самойлова, Денис Чусов Some Aspects of Reductive Amination in the Presence of Carbon Monoxide: Cyclopropyl Ketones as Bifunctional Electrophiles Synthesis, 49, 2640-2651 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1055/s-0036-1588817

2. Павел Колесников, Карим Муратов, Дмитрий Усанов, Денис Чусов Dichotomy of Atom-Economical Hydrogen-Free Reductive Amidation vs Exhaustive Reductive Amination Organic Letters, 19, 20, 5657-5660 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b02821

3. Роман Потоцкий, Олег Афанасьев, Юлия Нелюбина, Денис Чусов, Александр Кудинов, Дмитрий Перекалин Synthesis of the cyclopentadienone rhodium complexes and investigation of their catalytic activity in the reductive amination of aldehydes in the presence of carbon monoxide Journal of Organometallic Chemistry, 2017, 835, 6-11 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2017.02.014

4. Эдуард Карслян, Александра Борисова, Дмитрий Перекалин Ligand Design for Site-Selective Metal Coordination:Synthesis of Transition-Metal Complexes with h6-Coordination of the Central Ring of Anthracene Angewandte Chemie International Edition, 56, 20, 5584–5587 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1002/anie.201700685

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В рамках проекта РНФ за 2018 год было продолжено исследование реакций восстановительного присоединения без внешнего источника водорода. Проведено исследование реакции восстановительного амидирования на гетерогенных катализаторах. Показано, что данный процесс имеет большой потенциал, так как позволяет с высокими выходами в одну стадию получать вторичные амиды сложной структуры из широко доступных и дешевых альдегидов и первичных амидов, что позволяет существенно снизить стоимость ряда промышленно важных веществ. Исследована тандемная реакция восстановительного присоединения СН-кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием – реакция формального присоединения ацетонитрила к карбонильным соединениям. Данный процесс позволяет в одну стадию селективно осуществлять удлинение углеродной цепи на два атома углерода, что является важным и востребованным приемом в органическом синтезе. Показана общность и высокая эффективность данного подхода. Реакция протекает в том числе при очень низких загрузках по катализатору, что позволяет достигать высоких значений TON на уровне 5000 (Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 7693, http://dx.doi.org/10.1039/c8ob01992d). В рамках исследования закономерностей протекания реакции восстановительного аминирования был разработан общий подход к синтезу антраценовых комплексов родия и изучена их каталитическая активность. Показано, что комплекс родия с антраценовым лигандом позволяет проводить реакцию восстановительного аминирования без внешнего источника водорода в очень мягких условиях при температуре от 40°С (Org. Biomol. Chem., 2018, accepted article http://dx.doi.org/10.1039/C8OB02561D). Проведены механистические исследования с изотопной меткой, на основании которых предложен механизм реакции восстановительной этерификации альдегидов и кетонов карбоновыми кислотами (Org. Lett. 2018, accepted article, http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.8b03375 ). Изучена фунгицидная активность соединений разных классов, синтезированных в рамках данного проекта, и выявлено соединение лидер с высокой антигрибковой активностью против нескольких распространенных штаммов грибка, синтез которого основан на реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода.

 

Публикации

1. Кучук Е.А., Муратов К.М., Перекалин Д.С., Чусов Д.А. Anthracene rhodium complexes with metal coordination at the central ring – a new class of catalysts for reductive amination Organic & Biomolecular Chemistry, - (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1039/C8OB02561D

2. Муратов К.М., Кучук К.А., Шрикумар В., Афанасьев О.И., Московец А.П., Денисов Г.Л., Чусов Д.А. Formal reductive addition of acetonitrile to aldehydes and ketones Organic & Biomolecular Chemistry, Volume 16, pages 7693-7701 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1039/C8OB01992D

3. Рунихина С.А., Усанов Д.Л., Чижов А.О., Чусов Д.А. Atom- and Step-Economical Ruthenium-Catalyzed Synthesis of 2 Esters from Aldehydes or Ketones and Carboxylic Acids Organic letters, - (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b03375

4. Макарова М.В., Цыганков А.А., Чусов Д.А. Carbon monoxide as a selective reducing agent in organic chemistry Mendeleev Communications, Volume 28, Issue 2, Pages 113-122 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2018.03.001

Возможность практического использования результатов
В рамках проекта было показано, что новые технологии получения сложных молекул с ценными свойствами могут быть осуществлены в рамках предложенных подходов. Были осуществлены синтезы лекарственных препаратов, показано, что возможна модификация уже известных. Созданы вещества с высокой фунгицидной активностью.