Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Производные тиадиазола проявляют себя как соединения, обладающие нейропротекторным действием и способные приостановить протекание нейродегенеративных заболеваний, поэтому создание лекарственных препаратов на их основе является одной из актуальных задач, на решение которой направлен проект. На этапе 2015 г. была разработана схема синтеза новых производных 1,2,4-тиадиазола – N-замещенных [1-метил-2-(5-амино-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-этил]-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амина. Полученные соединения были охарактеризованы методами ЯМР, ИК-спектроскопии и элементного анализа. Предварительные биологические испытания синтезированных производных 1,2,4-тиадиазола, проведенные на Р2-фракции синаптосом коры мозга крыс, свидетельствуют о способности этих соединений влиять на захват ионов кальция в нервные окончания, что позволяет отнести их к веществам нейропротекторного действия. Методом изотермического насыщения определена растворимость синтезированных производных 1,2,4-тиадиазола в фосфатном буфере (pH 7.4) при температуре 298.15 К. На основе полученных данных и в соответствии с биофармацевтической классификационной системой рассматриваемые соединения можно отнести к классу веществ, которые плохо растворимы в водной среде. Проанализировано влияние строения заместителей в структуре 1,2,4-тиадиазолов на значения растворимости. Обнаружено, что замена бензольного кольца на гетероциклическое или циклопропановое приводит к заметному повышению растворимости. Среди галогенидов, находящихся в пара-положении ароматического кольца, только фторид способствует возрастанию растворимости. Изучены процессы растворения модельных соединений класса 1,2,4-тиадиазола в фосфатном буфере (pH 7.4), октаноле и гексане в интервале температур 293.15-313.15 К. Исследовано влияние периферийного замещения на термодинамические параметры растворения и гидратации производных 1,2,4-тиадиазола. Найдено, что введение любого заместителя в фенильное кольцо молекулы 1,2,4-тиадиазола уменьшает его растворимость в буферном растворе (pH 7.4) и гексане, в то время как растворимость 1,2,4-тиадиазолов в октаноле несущественно зависит от природы и местоположения заместителя в фенильном фрагменте. Определены и проанализированы термодинамические параметры процессов переноса 1,2,4-тиадиазолов из гексана в октанол, которые важны для оценки транспортных свойств соединений при преодолении гематоэнцефалического барьера и достижении биологических рецепторов. Установлено, что для большинства соединений процесс переноса является энтальпийно контролируемым и сопровождается упорядочиванием октанольной фазы. На основании соотношения термодинамических параметров энтальпии и энтропии переноса из гексана в октанол проведен сравнительный анализ распределения соединений между мембранами желудочно-кишечного тракта и гематоэнцефалическим барьером. Повышение растворимости производных 1,2,4-тиадиазола может быть достигнуто методом сокристаллизации. С этой целью был проведен скрининг двухкомпонентных систем, состоящих из производных 1,2,4-тиадиазола и различных коформеров, взятых в стехиометрическом соотношении 1:1. Основным критерием отбора новых кристаллических форм (сокристаллов или солей) методом дифференциальной сканирующей калориметрии было появление характерного отклика на кривых ДСК, указывающего на образование новой кристаллической фазы. Из 110 рассмотренных бинарных систем 1,2,4-тиадиазол+коформер были отобраны 62 системы, в которых потенциально возможно образование сокристаллов. Выбранные системы подвергались механохимической обработке и затем были исследованы методами ДСК и рентгенофазового анализа. В результате проведенных экспериментов было подтверждено образование новых многокомпонентных кристаллических форм (сокристаллов/солей). Выявлено, что наибольшую эффективность в качестве коформеров проявляют алифатические дикарбоновые кислоты, поскольку они имеют в составе молекулы два реакционных центра в виде двух карбоксильных групп и проявляют конформационную подвижность. Многокомпонентные кристаллические формы производных 1,2,4-тиадиазола были также получены методами кристаллизации из раствора и из суспензий. Для каждой системы 1,2,4-тиодиазол+коформер был проведен индивидуальный подбор растворителя с целью получения максимального выхода продукта с высокой степенью кристалличности. Установлено, что наиболее подходящим растворителем для кристаллизации данного класса соединений является ацетонитрил. Использование ацетона и метанола в качестве растворителей в большинстве случаев приводило к образованию аморфного продукта, непригодного для дальнейшего анализа. В результате скрининга двухкомпонентных систем 1,2,4-тиадиазол+коформер с использованием различных методов синтеза и анализа получаемых продуктов (ДСК и РФА) были выбраны системы, в которых происходит образование новых многокомпонентных кристаллических форм. Была исследована возможность повышения растворимости синтезированных производных 1,2,4-тиадиазола посредством комплексообразования с циклодекстринами. Процессы комплексообразования производных 1,2,4-тиадиазола с природными и модифицированными циклодекстринами в буферном растворе (рН 7.4) были изучены методами калориметрии и УФ-спектроскопии при 298.15 К. Были получены и проанализированы термодинамические параметры комплексообразования (константы устойчивости комплексов, изменения энергии Гиббса, энтальпии и энтропии). Установлено, что принцип структурного соответствия размеров молекулы тиадиазола и макроциклической полости хозяина играет существенную роль в комплексообразовании. Наиболее устойчивые энтальпийно-энтропийно стабилизированные комплексы стехиометрического состава 1:1 образуются с β-циклодекстрином и его замещенными. Присутствие гетероатомов в ароматическом кольце производных 1,2,4-тиадиазола является неблагоприятным фактором для комплексообразования, в то время как замена ароматического кольца на алифатический цикл не оказывает существенного влияния на значения констант устойчивости комплексов. Твердые формы супрамолекулярных комплексов β- и гидроксипропил-β-циклодекстринов с производными 1,2,4-тиадиазола (5-(4-метил-3-хлорфениламино-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-1-метилэтил)-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амин и 1-[5-(3-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол,) проявляющими согласно результатам проведенных биологических тестов относительно высокую активность, были получены механохимическим способом на планетарной шаровой мельнице. Предварительно были подобраны условия механохимической обработки (время, скорость вращения, концентрационное соотношение реагентов), приводящие к 100-% выходу комплексов, который контролировали по исчезновению пика плавления производных 1,2,4-тиадиазола на кривых ДСК и изменению характеристических полос поглощения в ИК-спектрах. Существование супрамолекулярных комплексов в твердом состоянии было доказано методами ДСК, термической микроскопии, ИК-спектроскопии и рентгенофазового анализа.

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
В ходе выполнения работы по проекту в 2016 г. было продолжено исследование фармакологически значимых свойств синтезированных производных 1,2,4-тиадиазола нейропротекторного действия. В частности определены коэффициенты проницаемости производных 1,2,4-тиадиазола через новый искусственный барьер PermeapadTM, имитирующий липидный слой клеточной мембраны, а также коэффициенты распределения в системах 1-октанол/буфер (pH 7.4) и 1-гексан/буфер (pH 7.4), моделирующих биологические среды. Установлены корреляции между коэффициентами распределения и физико-химическими дескрипторами, включающими поляризуемость и акцепторную способность молекул к образованию водородных связей, оценена предсказательная сила предложенных моделей. В результате проведенного анализа взаимосвязи проницаемости с физико-химическими дескрипторами выявлена корреляция, которая позволит прогнозировать проницаемость соединений данного класса по структурной формуле. На основании комбинации свойств растворимость-проницаемость с определением диффузионного потока через искусственную мембрану оценена потенциальная биодоступность исследуемых веществ. Показано, что растворимость вносит основной вклад в диффузионный поток. Выявлено влияние структуры соединений на проявляемую ими биологическую активность (способность к ингибированию глутамат-зависимого захвата ионов Ca2+). Установлена взаимосвязь биологической активности тиадиазолов с их липофильностью на основе параболической модели. Полученные параметры растворимости, распределения и проницаемости производных 1,2,4-тиадиазола и выявленные на их основе корреляции использовались далее в разработке водорастворимых форм тиадиазолов. Определено, что растворимость тиадиазолов, а, следовательно, и их биодоступность, могут быть значительно повышены посредством комплексообразования с циклодекстринами. С привлечением метода изотермического насыщения обнаружено линейное возрастание растворимости производных 1,2,4-тиадиазола в буферном растворе (рН 7.4) с ростом концентрации β- и гидроксипропил-β-циклодекстринов до 0.01 моль/кг. Дальнейшее возрастание концентрации циклодекстринов вызывает понижение растворимости, которое обусловлено выпадением образующихся комплексов включения в осадок. Рассматриваемые производные 1,2,4-тиадиазола являются достаточно объемными молекулами, у которых боковые группы заряжены в буферном растворе (рН 7.4), что обуславливает их способность к ассоциации. Кроме того, склонность циклодекстринов к образованию агрегатов также хорошо известна. Все это создает предпосылки для кристаллизации образующихся комплексов. Проведенный анализ донной фазы с привлечением ДСК подтвердил данный факт. В соответствии с этим, диаграммы растворимости были отнесены по классификации, предложенной Хигучи и Коннорсом, к Bs-типу. Солюбилизирующее действие циклодекстринов по отношению к тиадиазолам определяется устойчивостью образующихся комплексов включения. Показано, что по сравнению с незамещенным β-циклодекстрином его гидроксипропилированный аналог вызывает более заметное повышение растворимости тиадиазолов, т.к. образует с ними более устойчивые комплексы. Повышение растворимости обусловлено включением гидрофобного фрагмента молекулы тиадиазола в полость циклодекстрина, что было подтверждено данными 1Н ЯМР. Если в молекуле производного 1,2,4-тиадиазола имеются объемные заместители в бензольном кольце, то проникновение в полость α-циклодекстрина становится стерически затруднительным, и комплексы включения не образуются. Напротив, молекулярная полость больших по размеру β- и γ-циклодекстринов структурно подходит для более глубокого включения тиадиазолов. Наличие в двумерных ROESY спектрах кросс-пиков между внутренними протонами Н-3 и Н-5 циклодекстринов и протонами бензольного кольца производных 1,2,4-тиадиазола свидетельствует о проникновении именно этого фрагмента молекул тиадиазолов в макроциклическую полость. Изменения химических сдвигов протонов бензольного кольца тиадиазолов более заметные по сравнению с протонами пиперидинового кольца. Полученные результаты подтверждают расположение бензольного кольца тиадиазолов внутри макроциклической полости, при этом пиперидиновое кольцо находится снаружи и может взаимодействовать с внешними гидроксильными группами циклодекстрина посредством водородных связей. Таким образом, включение наиболее гидрофобного фрагмента молекул производных 1,2,4-тиадиазола внутрь макроциклической полости обуславливает наблюдаемое повышение растворимости. Были подобраны наиболее оптимальные условия получения комплексов производных 1,2,4-тиадиазола с циклодекстринами в твердом виде методами лиофильной сушки и механохимической обработки. Было выявлено, что механохимический способ является более универсальным, в то время как лиофилизация подходит для получения комплексов циклодекстринов с тиадиазолами, которые достаточно хорошо растворимы в водно-этанольном растворе с 30% содержанием этанола. Комплексообразование β- и гидроксипропил-β-циклодекстринов с тиадиазолами в твердом состоянии было подтверждено методами ДСК, термогравиметрии, термической микроскопии, РФА и ИК-спектроскопии. Установлено, что особенностью методов лиофилизации и механохимической обработки является высокая степень аморфности образующихся продуктов. С одной стороны, это имеет ценность для практического использования полученных образцов, поскольку скорость растворения аморфных соединений существенно выше, чем кристаллических, но с другой стороны, доказать комплексообразование в этом случае становится сложнее. Мне предполагаем, что ЯМР спектроскопия твердого тела может быть полезна в этом случае, эти эксперименты запланированы на 2017 год. Влияние циклодекстринов на кинетику растворения производных 1,2,4-тиадиазола в буферном растворе, имитирующем среду кишечника (рН 6.8), было исследовано на примере {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина. Обнаружено, что эффект циклодекстрина определяется строением и свойствами макроцикла. В частности, комплексы с гидроксипропил-β-циклодекстрином растворяются быстрее по сравнению с комплексами незамещенного β-циклодекстрина. Это может быть обусловлено разной растворимостью циклодекстринов и склонностью к агрегации. Отмечено, что комплексы тиадиазола с гидроксипропил-β-циклодекстрином, полученные лиофилизацией, растворяются быстрее. Возможно, это обусловлено высокой степенью аморфности лиофилизированных образцов. Сокристаллизация является вторым подходом, используемым в проекте для повышения растворимости производных 1,2,4-тиадиазола. В результате скрининга двухкомпонентных систем методом механохимического синтеза, для производного 1,2,4-тиадиазола (1-[5-(3-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол) были получены новые многокомпонентные кристаллические формы соединения (сокристаллы) с ванилиновой и галловой кислотами в стехиометрии 1:1. Установлено, что совместная механохимическая обработка тиадиазола с галловой кислотой (1:1) в присутствии различных растворителей приводит к образованию различных полиморфных форм сокристалла. Многокомпонентные кристаллические формы производного 1,2,4-тиадиазола были также получены методами кристаллизации из раствора и из суспензий. Для каждой системы 1,2,4-тиодиазол+коформер был проведен индивидуальный подбор растворителя, с целью получения хорошо ограненных монокристаллов для их дальнейшего рентгеноструктурного анализа. В результате, для сокристалла тиадиазол+ванилиновая кислота (1:1) были получены монокристаллы и проведены рентгеноструктурные эксперименты с полной расшифровкой кристаллической структуры. На основе данных рентгеноструктурного анализа было проанализировано кристаллическое строение данного сокристалла, рассчитаны энергии различных межмолекулярных взаимодействий в кристалле и оценена энергия кристаллической решетки. Исследование сокристалла тиадиазол+галловая кислота (1:1) методом ДСК показало, что различные кристаллические формы соединения имеют аномально большую разницу в температурах плавления, что указывает на существенное различие в их термодинамической стабильности. Для сокристалла тиадиазол+ванилиновая кислота (1:1) была исследована стабильность и растворимость в воде в широком диапазоне значений рН среды. Установлено, что сокристалл стабилен в интервале значений 2.0-5.0 шкалы рН, однако растворяется инконгруэнтно при рН среды более 6.0. Растворимость сокристалла увеличивается с ростом значения рН среды, тогда как величина растворимости тиадиазола остается постоянной. На основе температурных зависимостей растворимости сокристалла тиадиазол+ванилиновая кислота (1:1) и составляющих его чистых компонентов были рассчитаны стандартные термодинамические функции твердотельной реакции образования сокристалла. Найдено, что изменение энергии Гиббса образования характеризуется небольшими отрицательными значениями, и это указывает на термодинамическую предпочтительность многокомпонентной кристаллической формы по сравнению с индивидуальными компонентами. Наибольший вклад в движущую силу процесса вносит энтальпийная составляющая. Изменение энтропии процесса также имеет отрицательное значение. Таким образом, в процессе образования сокристалла наблюдается конкуренция между энтальпийным и энтропийным вкладами. В заключение отметим, что растворимость производных 1,2,4-тиадизола может быть повышена за счет образования сокристаллов с биологически активными молекулами и супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами. На следующем этапе работы необходимо исследовать мембранную проницаемость полученных водорастворимых форм тиадиазолов, поскольку она наряду с растворимостью определяет биодоступность фармакологически активного соединения.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В ходе выполнения работ по проекту в 2017 г. были проведены in vitro и in vivo исследования фармакологически значимых свойств синтезированных производных 1,2,4-тиадиазола, являющихся потенциальными лекарственными соединениями нейропротекторного действия, а также их комплексов с циклодекстринами. Растворимость, скорость растворения, коэффициенты распределения и мембранной проницаемости тиадиазолов и их комплексов с - и гидроксипропил--циклодекстринами были определены в биорелевантных средах SGF (рН 1.2), FaSSGF (рН 1.6) и FaSSIF (рН 6.5) – буферных растворах, максимально приближенных по составу и величине рН к реальным биологическим жидкостям желудочно-кишечного тракта. Обнаружено, что растворимость производных 1,2,4-тиадиазола в биорелевантных средах SGF (рН 1.2) и FaSSIF (рН 6.5) существенно выше по сравнению со стандартными солянокислым (рН 1.2) и фосфатным (рН 6.5) буферами. Данный результат обусловлен солюбилизирующим действием мицелл додецилсульфата и таурохолата натрия, которые образуются в буферах SGF и FaSSIF, соответственно. С привлечением методов 1H ЯМР и УФ-спектроскопии выявлено, что бензольное кольцо молекул производных 1,2,4-тиадиазола включается в мицеллы додецилсульфата натрия и таурохолата натрия, в то время как полярные фрагменты (тиадиазольное и пиперидиновое кольца) взаимодействуют с внешней поверхностью мицелл. Константы ассоциации тиадиазолов с мицеллами додецилсульфата натрия выше по сравнению с мицеллами таурохолата натрия, и это определяет более существенное повышение растворимости рассматриваемых фармакологически активных веществ в буфере SGF. Обнаружено, что мицеллярная солюбилизация ускоряет процесс растворения тиадиазолов, делая его более быстрым в биорелевантных средах. Растворимость производных 1,2,4-тиадиазола в биорелевантной среде FaSSIF (рН 6.5) была сопоставлена с коэффициентами распределения (logD), определенными в системах октанол/фосфатный буфер и октанол/FaSSIF. Согласно полученным данным, липофильность соединений возрастает в растворе FaSSIF, что вызвано нейтрализацией положительного заряда на функциональных группах тиадиазолов в ходе их электростатических взаимодействий с отрицательно заряженными мицеллами таурохолата натрия, и это облегчает процесс перехода тиадиазолов из буфера в фазу октанола. Полученные результаты представляют особый интерес, так как липофильность играет важную роль в процессе доставки лекарственных соединений, особенно в случае лекарств нейропротекторного действия. Мембранная проницаемость является вторым ключевым свойством, определяющим биодоступность лекарственных соединений. В связи с этим, коэффициенты проницаемости производных 1,2,4-тиадиазола через модельную мембрану на основе регенерированной целлюлозы (Spectra/Por2, MWCO 12-14 кДа) были определены в слабощелочной среде (рН 6.5), моделирующей физиологические условия, при которых преимущественно происходит всасывание лекарств. Как было обнаружено, коэффициенты проницаемости рассматриваемых тиадиазолов имеют близкие значения, что обусловлено сходством структур соединений. Уменьшение коэффициентов проницаемости в FaSSIF (рН 6.5) по сравнению с соответствующим фосфатным буфером (рН 6.5) определяется возрастанием вязкости биорелевантной среды и понижением коэффициентов диффузии тиадиазолов вследствие их включения в мицеллы таурохолата натрия и лецитина. Наглядно показано, что повышение растворимости тиадиазола сопровождается понижением коэффициентов проницаемости, на основании чего делан вывод о нецелесообразности использования высоких концентраций циклодекстринов для солюбилизации тиадиазолов. Для повышения растворимости производных 1,2.4-тиадиазола использовался метод сокристаллизации. Оценка вероятности сокристаллизации между производным 1,2,4-тиадиазола (№4133) и галловой кислотой была проведена с использованием трех различных методов виртуального скрининга. Подходы, основанные на расчетах молекулярной комплементарности и склонности образования водородных связей, не дали однозначных/положительных результатов. Разработанный нами подход, основанный на оценке энергии Гиббса образования сокристалла из выбранных компонентов, продемонстрировал хорошую работоспособность и предсказал высокую вероятность сокристаллизации между тиадиазолом №4133 и галловой кислотой. Экспериментальный скрининг подтвердил, что тиадиазол (TDZ) может образовывать несколько кристаллических форм с галловой кислотой (GA), а именно сокристаллы состава [TDZ+GA] (2:1), [TDZ+GA+H2O] (1:1:1) и [TDZ+GA] (1:1), что было доказано методами РФА, ДСК и ИК-спектроскопии. Следует отметить, что если первые два сокристалла могу быть получены с использованием «стандартных» методов сокристаллизации (механоактивация с добавлением растворителя, суспензионный), то форма [TDZ+GA] (1:1) образуется только путем фазового перехода инициируемого растворителем из фазы [TDZ+GA+H2O] (1:1:1) в ацетонитриле. Исследования процессов растворения в буферном растворе (pH 2.0) и температуре 25 ºC показали, что улучшение растворимости тиадиазола с использованием многокомпонентного молекулярного кристалла [TDZ+GA+H2O] (1:1:1) (наиболее стабильная форма из трех полученных) достигает значения 6.6. Анализ константы образования сокристалла в точке эвтектики в водных растворах показал, что фаза [TDZ+GA+H2O] (1:1:1) является термодинамически нестабильной по сравнению с индивидуальным тиадиазолом. Получены и проанализированы значения энергий Гиббса образования сокристаллов на основе производного 1,2,4-тиадиазола (№4133) с различными коформерами. Установлено, что движущая сила образования сокристаллов уменьшается в следующем порядке: [TDZ + Vanillic acid] (1:1) (-5.3 кДж/моль) > ([TDZ+GA+H2O] (1:1:1) (-3.3 кДж/моль) > [TDZ+GA] (2:1) (-2.1 кДж/моль) > ([TDZ+GA] (1:1) (-1.1 кДж/моль). Полученное соотношение между энергиями Гиббса образования сокристаллов было использовано для проверки конкурирующих твердотельных механохимических реакций тиадиазола с ванилиновой и галловой кислотами, а также с моногидратом галловой кислоты. В результате механохимических реакций всегда получался сокристалл [TDZ + Vanillic acid] (1:1). Было показано, что полученный в результате конкурентных условий сокристалл оказался новой полиморфной модификацией [TDZ + Vanillic acid] (1:1), образование которой инициируется присутствием галловой кислоты. Однако при механохимической обработке сокристалла [TDZ+GA+H2O] (1:1:1) с ванилиновой кислотой реакция обмена не происходит, что указывает на высокие энергии активации процессов распада сокристалла. Предполагается, что одной из возможных причин необычной стабильности [TDZ+GA+H2O] (1:1:1) в механохимической реакции обмена является относительно изотропное распределение межмолекулярных взаимодействий в кристаллической структуре гидратированного сокристалла. В качестве альтернативного способа улучшения фармакологических свойств наиболее биологически активных производных 1,2,4-тиадиазола использовалось комплексообразование с циклодекстринами. Комплексы производных 1,2,4-тиадиазола (№3254 и №4133) с β- и гидроксипропил-β-циклодекстринами были получены методами механоактивации и лиофилизации. Образование комплексов в ходе механохимической обработки и лиофильной сушки было подтверждено с использованием метода твердотельного 13С ЯМР. Сравнительный анализ 13С ЯМР спектров индивидуальных соединений, их физических смесей и комплексов показал, что спектры физических смесей являются суперпозицией спектров исходных компонентов, в то время как в спектрах комплексов химические сдвиги атомов углерода циклодекстрина смещаются в область слабого поля, сигналы многих атомов углерода циклодекстрина становятся более широкими и пропадает их мультиплетность, сигналы атомов углерода тиадиазола становятся менее интенсивными. Все эти изменения свидетельствуют о слабых невалентных взаимодействиях в рассматриваемых системах и изменении микроокружения, которое может быть обусловлено образованием комплексов включения. Биофармацевтические свойства комплексов производных 1,2,4-тиадиазола (№4133 и №3254) с β- и гидроксипропил-β-циклодекстринами были исследованы in vitro. Выявлено, что комплексы с гидроксипропил-β-циклодекстрином, полученные лиофилизацией, имеют наиболее высокие показатели растворимости, скорости растворения и диффузионного потока через модельную мембрану. Процесс растворения комплексов протекает наиболее интенсивно (в течение 20 мин.) в буфере SGF, однако в этой среде солюбилизирующее действие циклодекстринов ослабевает в результате протекания конкурирующего комплексообразования циклодекстринов с мономерами додецилсульфата натрия, а также включения тиадиазолов в мицеллы додецилсульфата натрия, что было подтверждено методами 1Н ЯМР и УФ-спектроскопии. Аналогичные конкурирующие взаимодействия, выявленные в буфере FaSSIF, состоящем из мицелл таурохолата натрия и лецитина, ослабляют солюбилизирующий эффект циклодекстринов и предотвращают транспорт тиадиазолов через модельную мембрану. Таким образом, компоненты биорелевантных сред могут вытеснять молекулы тиадиазолов из макроциклической полости, и в этом случае циклодекстрины служат не только солюбилизирующими агентами, но и транспортными системами лекарственных веществ. На основе полученных результатов исследований in vivo показано, что комплексообразование производных 1,2,4-тиадиазола (№4133 и №3254) с β- и гидроксипропил-β-циклодекстринами способствует повышению концентрации тиадиазолов в плазме крови, существенному сокращению времени ее достижения и возрастанию биодоступности фармакологически активных соединений в 2-4 раза, при этом строение циклодекстринов и способ получения комплексов не оказывают заметного влияния на фармакокинетические параметры.