КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 14-13-01421

НазваниеАпконвертирующие наноконструкции для визуализации и фотодинамической терапии рака ИК излучением

РуководительХайдуков Евгений Валерьевич, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт", г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2014 г. - 2016 г. 

Конкурс№1 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые словаапконвертирующие нанофосфоры; активные формы кислорода; биомаркеры; флуоресцентный резонансный перенос энергии; инфракрасная фотодинамическая терапия; биоимиджинг; фотосенсибилизаторы.

Код ГРНТИ31.15.29

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на создание биосовместимых наноконструкций, способных эффективно конвертировать излучение ближнего ИК диапазона умеренной интенсивности, в излучение видимого и УФ диапазона, для фотодинамической терапии онкологических заболеваний и оптической диагностики. В качестве платформы таких конструкций будут использованы кристаллы апконвертирующих нанофосфоров NaYF4:M (M=Yb3+, Tm3+, Er3+), обладающие рядом уникальных особенностей. Нанофосфоры возбуждаются светом ближнего ИК диапазона, который проникает в биологические ткани на глубину до нескольких сантиметров. Спектр их люминесценции имеет интенсивные полосы в видимой и УФ областях при высокой квантовой эффективности и умеренной интенсивности возбуждающего излучения. Они способны безизлучательно резонансно передавать энергию фотосенсибилизаторам, которые генерируют активные форм кислорода, таким как порфирины, хлорины, фталоцианины и др., используемые в традиционной фотодинамической терапии рака светом видимого и УФ диапазонов. В проекте будут разработаны новые принципы фотодинамической терапии с помощью ИК излучения, основанные на объединении известных фотосенсибилизаторов с функциональными биосовместимыми нанофосфорами. Благодаря интенсивной люминесценции такие конструкции позволят осуществлять глубокую оптическую визуализацию патологически измененных биотканей. Полученные результаты будут иметь социальную значимость. Проект включает следующие основные направления: • синтез апконвертирующих нанофосфоров (НАФ), обладающих необходимым набором фотофизических и химических характеристик, которые будут измерены с помощью специально разработанного уникального оборудования; • молекулярный дизайн биосовместимых агентов фотосенсибилизаторов; • создание биосовместимых наноконструкций – конъюгатов: нацеливающая биомолекула/НАФ/генератор активных форм кислорода; • изучение механизмов безизлучательного резонансного переноса энергии в наноконструкциях; • демонстрация биоспецифических воздействий нанокомплексов на культивированных клетках и экспериментальных животных (мышах). Проект имеет очевидные выходы для медицинского применения в качестве новой методики визуализации и глубокой фотодинамической терапии патологических очагов, которые специфически маркируются конъюгатами на основе НАФ.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта будут получены следующие наиболее значимые результаты мирового уровня: 1. Будут синтезированы новые монодисперсные наноразмерные антистоксовые фосфоры (НАФ) в размерном диапазоне 30 - 200 нм. Предполагается синтез оптически ярких нанокристаллов со структурой ядро/оболочка: ядро – NaYF4 одновременно солегированное Yb3+, Tm3+, Er3+, оболочка NaYF4. Наши предварительные эксперименты показали, что такие наночастицы обладают узкими линиями люминесценции в УФ, синей, зеленой, красной и инфракрасной областях спектра при возбуждении излучением на длине волны 975 нм. Причем изменение концентраций легирующих элементов позволяет управляемо перераспределять энергию между линиями ФЛ. Линии ФЛ НАФ в УФ, синей и зеленой областях спектра подходят для эффективного возбуждения фотосенсибилизаторов – генераторов активных форм кислорода (ГАФК). Линии ФЛ в красной и ИК областях спектра обеспечат визуализацию маркированной НАФ области в глубине биоткани. Тщательная диагностика синтезированных НАФ, на созданном в ИПЛИТ РАН оборудовании, позволит оптимизировать синтез с целью получения максимального коэффициента конверсии (КК – коэффициент преобразования ИК света накачки в антистоксовый спектр ФЛ). Ожидается, что КК будет доведен до 8%. Насколько нам известно, нанофосфоры со структурой ядро/оболочка: ядро – NaYF4:Yb3+Tm3+Er3+, оболочка NaYF4 являются новыми. В случае доведения КК нанокристаллов до 8% Российская группа будет лидером в области получения оптически-ярких апконвертирующих наночастиц. 2. Будут разработаны и продемонстрированы процедуры модификации поверхности гидрофобных НАФ биосовместимыми функциональными полимерными оболочками, необходимыми для достижения биосовместимости и иммобилизации целевых биолигандов. Для этого предполагается применение следующих инновационных подходов: - присоединение бифункциональных полимерных соединений без удаления стабилизатора, используемого в процессе синтеза НАФ (олеата натрия), при этом формирование полимерного слоя вокруг НАФ будет происходить за счет проникновения гидрофобных фрагментов полимеров в оболочку стабилизатора без удаления его с поверхности; - формирование координационных связей с поверхностью НАФ бифункциональными полимерными соединениями, способными замещать молекулы стабилизатора таким образом, что гидрофильные группы этих полимеров после присоединения к НАФ окажутся экспонированными в водную фазу, что обеспечит их гидрофильность; - включение НАФ в состав полиэлектролитных (ПЭ) комплексов, образованных за счет последовательной адсорбции разноименно заряженных полиэлектролитов на поверхности полимерных частиц, что позволит управлять расстоянием между НАФ и направляющей молекулой, и тем самым регулировать эффективность переноса энергии. Будет проведено тестирование химической стабильности покрытия в водных и буферных растворах, а также в сыворотке крови. При этом особое внимание будет уделяться эволюции фотофизических свойств поверхностно-модифицированных НАФ, в особенности КК. Авторы проекта ставят своей целью создание покрытия на поверхности НАФ оптимального с точки зрения получения стабильных водных растворов и обеспечения безизлучательного резонансного переноса энергии от наночастицы к фотосенсибилизатору (ФС). 3. Будут смоделированы, получены и охарактеризованы оптимальные для применения in vivo мультифункциональные наноконструкции. Для целей фотодинамической терапии будут разработаны стабильные комплексы НАФ с рибофлавином (витамин B2), с различными видами хромофорных соединений на основе природных и синтетических порфиринов и хлоринов, а также их металлокомплексов. Некоторые из таких молекул успешно применяются в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) в фотодинамической терапии (ФДТ). Создание наноконструкций НАФ-ФС позволит сформировать инновационный тераностический агент, для лечения онкологических заболеваний. 4. Важным направлением проекта является изучение фотофизики и механизмов переноса энергии в наноконструкциях. Эффективность генерации активных форм кислорода, зависит от эффективности передачи энергии от возбужденных наночастиц к фотосенсибилизатору. Для резонансной безизлучательной передачи энергии по ферстеровскому механизму (FRET) должны быть выполнены ряд условий. Прежде всего, взаимодействующие модули наноконструкции должны быть рядом, т.к. вероятность FRET уменьшается как шестая степень расстояния. Поэтому расстояния более 10 нм между донором и акцептором могут сделать процесс неэффективным. Поскольку процесс FRET это диполь-дипольное взаимодействие, то желательно параллельное расположение взаимодействующих диполей. 5. Наноконструкции НАФ-ФС будут исследованы на способность продуцировать активные формы кислорода при облучении ближним ИК светом. Будет изучена их фототоксичность на линиях клеток аденокарциномы молочной железы (SKBR-3), а также морфологическими методами на мышах с перививными опухолями и спонтанными аденокарциномами молочных желез у мышей Kv:SNK. Предполагается демонстрация доставки апконвертирующих наноконструкций и их фотоактивация на моделях малых животных за счет пассивного EPR эффекта. 6. В рамках проекта будут разработаны и созданы сверхчувствительные оптические имиджинговые системы, способные регистрировать одиночные нанокомплексы на зашумлённом оптическом фоне живой биоткани. Будет собран и опробован макет инвертированного эпилюминесцентного микроскопа, позволяющий осуществлять визуализацию НАФ с применением спектральной и временной фильтрации. Оптическая схема микроскопа будет оснащена системой лазерной «активации» наноконструкции. Это позволит изучить динамику целевого воздействия тераностического нанокомплекса на клетках. Принципы сверхчувствительного оптического имиджинга будут реализованы в системе эпилюминесцентной оптической диффузионной томографии, способной визуализировать и облучать патологически изменённые ткани, маркированные нанокомплексами. При создании оптического томографа будет применен новый принцип определения глубины залегания маркированной патологии основанный на слежении за соотношением интенсивностей ФЛ мультицветных НАФ на разных длинах волн. Такой подход позволит в режиме реального времени определять локализацию тераностического маркера по глубине. Будут выполнены эксперименты по определению предельной глубины оптического зондирования биоткани. Ожидается, что будет достигнута глубина оптического зондирования биоткани маркированной НАФ не менее 3 см, что соответствует лучшим мировым показателям. Будет предложен метод высококонтрастной оптоволоконной биовизуализации с использованием ИК антистоксовой фотолюминесценции НАФ, данная технология позволит повысить пространственное разрешение оптической системы визуализации в латеральной плоскости до беспрецедентно высокого уровня. Предлагаемые в этом проекте инновации создадут уникальную совокупность инструментов и методик, направленных на решение социально значимой задачи терапии и диагностики рака. Предлагаемый нами подход соответствует лучшим мировым технологиями. По результатам выполнения проекта предполагается опубликовать 9 статей в рецензируемых российских и зарубежных научных изданиях. Предполагается подача заявки на полезную модель.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Целью проекта «Апконвертирующие наноконструкции для визуализации и фотодинамической терапии рака ИК излучением» является создание биосовместимых наноконструкций, способных эффективно конвертировать излучение ближнего ИК диапазона умеренной интенсивности, в излучение видимого и УФ диапазона, для фотодинамической терапии онкологических заболеваний и оптической диагностики. За первый год выполнения проекта продемонстрированы перспективы применения апконвертирующих наночастиц в качестве маркеров для высококонтрастной оптической визуализации опухолевого очага. Синтезированы узкодисперсные наночастицы со структурой ядро/оболочка NaYF4:Yb3+Tm3+/NaYF4. Значение интегрального коэффициента конверсии наночастиц составило 4% при интенсивности возбуждающего излучения 10 Вт/см2. Контрастность визуализации маркированных НАФ опухолевых тканей достигает 70%. Для гидрофилизации наночастиц реализована методика покрытия наночастиц полимерными функциональными оболочками. Тестирование поверхностно-модифицированных наночастиц показало их высокую стабильность в водных и буферных растворах. На модели эпидермоидной карциномы легкого Льюиса, перевитой мышам, продемонстрирована прижизненная регистрация люминесцентного сигнала от наночастиц доставленных в опухолевую ткань за счет пассивного EPR эффекта. Продемонстрирована перспективность применения рибофлавина (Витамина В2) в качестве фотосенсибилизатора. Показано его специфическое (избирательное) накопление и воздействие на раковые клетки SK-BR-3. Создан молекулярный комплекс апконвертирующая наночастица/фотосенсибилизатор (рибофлавин). Исследована генерация активных форм кислорода с использованием такого комплекса под действием ближнего ИК излучения полупроводникового лазера. Показано, что возбуждение фотосенсибилизатора обусловлено безызлучательной передачей энергии по Ферстеровскому механизму при многоквантовом возбуждении наночастицы.

 

Публикации

1. Генералова А.Н., Кочнева И.К., Хайдуков Е.В, Семчишен В.А., Гуллер А.Е., Нечаев А.В., Шехтер А.Б., Зубов В.П., Звягин А.В., Деев С.М. Submicron Polyacrolein Particles in situ Embedded with Upconversion Nanoparticles for Bioassay Nanoscale, Том: 7 Выпуск: 5 Стр.: 1709-1717 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1039/C4NR05908E

2. Попов А.П., Быков А.В., Хайдуков Е.В.; Семчишен А.В., Кордас К., Тучин В.В. Application of semiconductor and upconversion nanomaterials in cosmetics, coatings, and phantoms Proc.SPIE, V.9421 pp.942107-1 942107-9 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1117/12.2084938

3. Рочева В. В., Хоченков Д. А., Генералова А. Н., Нечаев А. В., Семчишен В. А., Степанова Е. В., Соколов В. И., Хайдуков Е. В., Панченко В. Я. АПКОНВЕРТИРУЮЩИЕ НАНОКОНСТРУКЦИИ ДЛЯ ПРЯМОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БЛИЖНЕГО ИНФРАКРАСНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ Bulletin of the Russian academy of sciences: physics, Volume 80, Issue 4, p. 467–470 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.3103/S1062873816040274

4. Хайдуков Е.В., Семчишен А.В., Семиногов В.Н., Соколов В.И., Попов А.П., Быков А.В., Нечаев А.В., Ахманов А.С., Панченко В.Я., Звягин А.В. Enhanced spatial resolution in optical imaging of biotissues labelled with upconversion nanoparticles using a fibre-optic probe scanning technique Laser Physics Letters, V.11 N.9, p. 095602 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1088/1612-2011/11/9/095602

5. Рочева В.В., Нечаев А.В., Миронова К.Е., Хайдуков Е.В., Семчишен В.А. Флуоресцентная диффузионная оптическая томография с использованием мультицветных апконвертирующих нанофосфоров ILLA 2014, Симпозиум "Лазерные технологии для медицины" с. 19-20. (год публикации - 2014)

6. Семчишен В.А., Хайдуков Е.В., Мирнова К.Е., Генералова А.Н., Нечаев А.В., Панченко В.Я. Генерация активных форм кислорода при возбуждении ближним инфракрасным излучением комплексов на основе апконвертирующих наночастиц ILLA 2014, Симпозиум «Лазерная наноинженерия» с.12-13 (год публикации - 2014)

7. Генералова Алла Николаевна, Деев Сергей Михайлович, Звягин Андрей Васильевич, Зубов Виталий Павлович, Хайдуков Евгений Валерьевич Способ получения функционализированных визуализирующих агентов с антистоксовой фотолюминесценцией на основе полиакролеиновых дисперсий -, 2014149101 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Целью проекта «Апконвертирующие наноконструкции для визуализации и фотодинамической терапии рака ИК излучением» является создание биосовместимых наноконструкций, способных эффективно конвертировать излучение ближнего инфракрасного (ИК) диапазона умеренной интенсивности, в излучение видимого и ультрафиолетового (УФ) диапазонов, для фотодинамической терапии онкологических заболеваний и оптической диагностики. За второй год выполнения проекта была улучшена технология синтеза апконвертирующих наночастиц. Были синтезированы наночастицы со структурой ядро/оболочка NaYF4:Yb3+Tm3+/NaYF4, обладающие рекордным значением интегрального коэффициента конверсии. Интегральный коэффициент конверсии (на длинах волн 800 нм, 475 нм, 450 нм, 360 и 345 нм) был измерен с применением интегрирующей сферы и составил значение 8% при интенсивности возбуждающего излучения 10 Вт/см2. Поверхность гидрофобных наночастиц была модифицирована полимерным покрытием, обеспечивающим низкое неспецифическое взаимодействие апконвертирующих наночастиц с белками плазмы крови, что позволило увеличить время их циркуляции в кровотоке малых животных и соответственно усилить эффективность их накопления в опухоли. На модели эпидермоидной карциномы легкого Льюиса, перевитой мышам, продемонстрирована прижизненная доставка наночастиц в опухоль за счет пассивного EPR-эффекта. Наличие УФ и синих линий фотолюминесценции (ФЛ) апконвертирующих наночастиц при ИК возбуждении позволило рассматривать в качестве фотосенсибилизатора для глубокой ФДТ витамин В2 (Рибофлавин, Рф). Окислительно-восстановительный потенциал рибофлавина в сочетании с высоким оптическим поглощением в УФ и синем спектральном диапазоне делает такой эндогенный фотосенсибилизатор способным эффективно генерировать активные формы кислорода (АФК) и убивать раковые клетки, которые характеризуются повышенным накоплением рибофлавина. Мы обнаружили, что концентрации 30 мкM рибофлавина в клеточной культуральной среде достаточно, чтобы вызвать апоптоз клеток аденокарциномы молочной железы человека (SK-BR-3) при облучении светом 365 нм. Нами показано, что концентрация рибофлавина 60-мкM достижима в опухоли при внутривенном введении витамина. Синтезированные нами наноконструкции, обеспечили преобразование квантов ближнего ИК диапазона, находящегося в оптическом окне прозрачности биоткани, в УФ кванты возбуждения рибофлавина при безызлучательной резонансной передаче энергии. Высокоэффективный (14%) Фёрстеровский перенос энергии в нанокомплексе позволил обеспечить наработку активных форм кислорода в опухоли. На ксенографтной модели SK-BR-3 была продемонстрирована эффективная фотодинамическая терапия с использованием созданного нанокомплекса. При однократном воздействии наблюдалось торможение роста опухоли и уменьшение ее объема на 90%. За второй год проекта опубликовано 3 статьи, получен патент на полезную модель, подана заявка на изобретение, материалы проекта докладывались на крупных международных и российских конференциях. Опубликована 1 коллективная монография. Прошла успешная защита кандидатской диссертации - Мироновой К.Е. Одна статья в стадии редакторской правки в журнале Альманах клинической медицины. Одна статья прошла редакторскую рецензию в журнале RSC Advances. Подготовлена статья к отправке в Nature Communications.

 

Публикации

1. Генералова А.Н., Зубов В.П. Дисперсии многофункциональных микросфер на основе полиакролеина для создания биоаналитических и визуализирующих реагентов Polymer Science, Series B, vol. 58 No. 4, p. 385-410 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S1560090416040023

2. Попов А.П., Хайдуков Е.В., Быков А.В., Семчишен В.А., Тучин В.В. Enhancement of upconversion deep-tissue imaging using optical clearing Proc. SPIE, Novel Biophotonics Techniques and Applications III, Vol. 9540 95400B-1 - 95400B-8 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1117/12.2183860

3. Хайдуков Е.В., Рочева В.В., Миронова К.С., Генералова А.Н., Нечаев А.В., Семчишен В.А., Панченко В.Я. Biocompatible upconversion ink for hidden anticounterfeit labeling Nanotechnologies in Russia, Volume 10, Issue 11, pp 904-909 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1995078015060051

4. Хайдуков Е.В., Гуллер А.Е., Миронова К.С., Рочева В.В., Нечаев А.В., Семчишен В.А., Генералова А.Н., Семиногов В.Н., Соколов В.И., Ахманов А.С., Шехтер А.Б., Звягин А.В., Панченко В.Я. Перспективы применений апконвертирующих нанофосфоров для задач тераностики Современные лазерно-информационные технологии. Коллективная монография под ред. академика В.Я. Панченко и профессора Ф.В. Лебедева. М.: Интерконтакт Наука, с. 630-659 (год публикации - 2015)

5. Рочева В.В., Хайдуков Е.В., Нечаев А.В., Семчишен В.А., Молчанова С.И., Юсупов В.И. Устройство диффузионной флуоресцентной томографии -, 156235 от 09.10.2015 (год публикации - )

6. Семчишен В.А., Хайдуков Е.В., Нечаев А.В., Савельев А.Г., Панченко В.Я. Способ активации процесса фотополимеризации -, 2015121648(033716) (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Рибофлавин (Рф) является витамином и эффективным эндогенным фотосенсибилизатором способным генерировать активные формы кислорода (АФК) при облучении УФ и синим светом, вызывая гибель опухолевых клеток, которые характеризуются его повышенным накоплением. Мы продемонстрировали фототоксическое действие Рф на клетки аденокарциномы молочной железы человека SK-BR-3, предварительно инкубированные с 30-мкМ Рф и доказал, что такие концентрации Рф (60 мкМ) достижимы в опухоли при его системном введении. Для увеличения глубины фотосенсибилизация Рф в опухолевой ткани, мы синтезировали апконвертирующие наночастицы со структурой ядро​​/оболочка (НАФ, NaYF4: Yb3+:Тm3+/ NaYF4). Было продемонстрировано, что НАФ способны преобразовать 2% от глубоко проникающего в биоткани излучения с длиной волны 975 нм в кванты ультрафиолетового и синего света. Преобразованное излучение может активировать молекулы Рф для наработки АФК. Было показано, что в нанокомплексе НАФ-Рф реализуется высокоэффективный процесс безызлучательного транспорта энергии от наночастицы к молекулам рибофлавина (оценен нами как ~ 20%), что позволяет индуцировать гибель SK-BR-3 клеток преинкубированных с нанокомплексом при ИК освещении. На ксенографтной модели SK-BR-3 была продемонстрирована эффективная ИК фотодинамическая терапия с использованием созданных наноконструкции. При однократном воздействии в течении 50 дней наблюдалось торможение роста опухоли и уменьшение ее объема на 90%. Показано, что созданные в рамках проекта функциональные гибридные наноконструкции перспективны в качестве фотоактивируемой тераностической платформы. В более широких перспективах, эта работа продемонстрировала новый подход, для активации фото-биологических процессов в живой биоткани на глубине сантиметрового диапазона. http://www.nature.com/articles/srep35103

 

Публикации

1. А. Савельев, К. Бардакова, Е. Хайдуков, А. Генералова, В. Попов, Б. Чичков, В. Семчишен Flavin mononucleotide photoinitiated cross-linking of hydrogels: Polymer concentration threshold of strengthening Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry, Volume 341, 15 May 2017, Pages 108-114 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.jphotochem.2017.03.026

2. Генералова А.Н., Рочева В.В., Нечаев А.В., Хоченков Д.А., Шолина Н.В., Семчишен В.А., Зубов В.П., Королева А.В., Чичков Б.Н., Хайдуков Е.В. PEG-modified upconversion nanoparticles for in vivo optical imaging of tumors RSC Advances, V. 6(36) P. 30089-30097 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1039/c5ra25304g

3. Рочева В. В., Хоченков Д. А., Генералова А. Н., Нечаев А. В., Семчишен В. А., Степанова Е. В., Соколов В. И., Хайдуков Е. В., Панченко В. Я. Upconversion Nanoparticles for Tumor Imaging with Near Infrared Radiation Bulletin of the Russian academy of sciences: physics, Volume 80, Issue 4, p. 467–470 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.3103/S1062873816040274

4. Рочева В.В., Шолина Н.В., Деревяшкин С.П., Генералова А.Н., Нечаев А.В., Хоченков Д.А., Семчишен В.А., Хайдуков Е.В., Степанова Е.В., Панченко В.Я. Люминесцентная диагностика опухолей с применением апконвертирующих наночастиц Альманах клинической медицины, Т. 44. № 2. С. 227-233 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-2-227-233

5. Хайдуков Е.В., Миронова К.Е., Семчишен В.А., Генералова А.Н., Нечаев А.В., Хоченков Д.А., Степанова Е.В., Лебедев О.И., Звягин А.В., Деев С.М., Панченко В.Я. Riboflavin photoactivation by upconversion nanoparticles for cancer treatment Scientific Reports, 6, Article number: 35103 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1038/srep35103

6. Генералова А.Н., Зубов В.П., Хайдуков Е.В. Нанокристаллы с антистоксовой флоуресценцией на пути в медицину Природа, № 11, с. 24-32 (год публикации - 2016)

7. - Российские ученые доказали эффективность витамина В2 при борьбе с раком 360tv, Редакция сайта 360° | 12 октября 16:54 (год публикации - )

8. - Российские ученые смогли вылечить рак витамином В2 Москва 24, - (год публикации - )

9. - Витамины от рака: новый метод лечения онкологии indicator.ru, 12 октября 2016 года, автор Яна Комарова (год публикации - )

10. - Чем полезен витамин B2 и в каких продуктах он содержится? Аргументы и Факты, 13.10.2016 Мария Чунихина (год публикации - )

11. - Российские ученые научились уничтожать рак при помощи витамина В2 РИА Новости, 12 октября 2016 года, автор Сергей Гунеев (год публикации - )

12. - Ученые выяснили, что витамин B2 перспективен для лечения рака Наука и технологии РФ, 12.10.2016 Кузнецов Андрей (год публикации - )

13. - Российские ученые создают витамин от рака Россия 1, Вести,17 октября 2016 года, репортаж Ольги Мещеряковой (год публикации - )

14. - Российские ученые представили способ уничтожать рак с помощью витамина МК, 12 октября 2016 года, Дмитрий Истров (год публикации - )

15. - Витамины от рака газета.ru, 12 октября 2016 года, автор Яна Комарова (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
не указано