Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Детально изучены недавно обнаруженные в нашей научной группе новые типы химических превращений донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ), в частности 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов (АЦДК), протекающих под действием соединений галлия. В этих превращениях АЦДК проявляют реакционную способность как формальные четные 1,2- и 1,4-диполи за счет «смещения положительного заряда» от бензильного центра. Полученные данные по новому типу реакционной способности ДАЦ значительно расширяют синтетические возможности этого класса циклопропанов, на их основе разработаны новые подходы к синтезу карбо- и гетероциклических структур, в том числе аналогов биологически активных соединений. Обнаружена и изучена [4+2]-циклодимеризация ДАЦ с последующей фрагментацией с отщеплением двух малонильных фрагментов при 80°C под действием безводного GaCl3 в вариантах гомо-сочетания одного типа ДАЦ, и селективного кросс-сочетания двух различных молекул ДАЦ с образованием замещенных нафталинов и фенантренов с хорошими выходами. Детально изучены процессы [4+2]-аннелирования ДАЦ с различными алкенами, содержащими как алифатические, так и ароматические заместители, под действием безводного GaCl3, приводящие к образованию полизамещенных тетралинов с высокими выходами и высокой хемо-, регио- и диастереоселективностью. Разработана специальная методология проведения процессов аннелирования ДАЦ с различными субстратами, заключающаяся в первоначальном генерировании 1,2-диполярного галлиевого комплекса из ДАЦ под действием GaCl3, и дальнейшем введении его в реакцию с субстратом при нагревании. Данная стратегия хорошо зарекомендовала себя для реакций [4+2]-аннелирования ДАЦ с алкенами, и на ее основе разработан оригинальный эффективный подход к синтезу тетралинов. Изучен механизм реакции с помощью ЯМР спектроскопии. Тетралиновый фрагмент содержится в структурах многих соединений, выделенных из различных природных источников, и проявляющих широкий спектр биологической активности, в том числе противораковой. Поэтому данное направление представляется весьма актуальным для разработки новых методов синтеза биологически активных веществ в интересах медицинской химии. Продолжено детальное изучение механизмов реакций ДАЦ под действием кислот Льюиса. Изучено взаимодействие простейших моделей ДАЦ — диметилмалоната и незамещенного циклопропандикарбоксилата — с галогенидами галлия (GaCl3, GaBr3 и Ga2Cl4) и установлена структура образующихся комплексов и возможности их дальнейших трансформаций с помощью спектроскопии ЯМР (в основном на ядрах 71Ga) в сочетании с рентгеноструктурным анализом (РСА). Получен и охарактеризован ряд новых галлиевых комплексов, имеющих как нейтральную, так и ионную структуру. Комплексы с ионной структурой состоят из координированного октаэдрического галлиевого катиона, окруженного тетраэдрическими тетрагалогенгаллатными анионами. Всего с помощью РСА изучено 6 различных структур. Полученные экспериментальные данные несомненно расширяют механистические представления об этих процессах и оказываются очень ценными с научной точки зрения, поскольку реакции ДАЦ широко используются в современном органическом синтезе. Еще одно из направлений наших исследований было связано с разработкой оригинальных методов синтеза триптаминов, замещенных в боковой цепи или алкилированных по алифатической аминогруппе. С этой целью, с одной стороны, были синтезированы гидразоны циклопропилкетонов, содержащих заместители в малом цикле, которые далее подвергались изомеризации в условиях циклопропилиминиевой перегруппировки, а, с другой – синтезированы моно- и дибензилированные триптамины, исходя из наиболее доступного 4-бромтриптамина и подходящих бензальдегидов в присутствии цианоборгидрида натрия Все соединения были выделены в виде соответствующих гидрохлоридов и переданы для тестирования в Институт биохимии и генетики УНЦ РАН. Исследование цитотоксичности показало, что третичные триптамины теряют биологическую активность по сравнению с первичными, в то время как вторичные сохраняют сравнимый уровень активности и являются более перспективными противоопухолевыми препаратами, поскольку, согласно литературным данным, в меньшей степени подвержены ферментативной деградации внутри организма.

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Продолжено изучение недавно обнаруженного в нашей научной группе нового типа реакций донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ), протекающих под действием соединений галлия, в которых ДАЦ проявляют реакционную способность как формальные четные 1,2- и 1,4-диполи за счет смещения положительного заряда. Это открытие позволило нам определить как новые синтетические возможности использования ДАЦ, так и исследовать механистические аспекты протекающих процессов. В качестве ДАЦ мы использовали 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилаты (АЦПК), из которых первоначально генерируется галлиевый 1,2-диполярный интермедиат, а затем он вводится в дальнейшие превращения с различными субстратами. Важной вехой в развитии этих исследований и основой проекта явилась наша публикация в журнале «Angewandte Chemie» в 2014 г., где эта идея была впервые представлена для реакции [4+2]-циклодимеризации АЦПК под действием безводного GaCl3. В рамках выполнения данного проекта значительно расширены как синтетические возможности использования генерируемого 1,2-диполя, так и представления о механизмах протекающих превращений. Полученные результаты расширяют синтетические возможности данного класса циклопропанов, на основе которых разрабатываются новые подходы к синтезу оригинальных карбо- и гетероциклических структур, в том числе аналогов биологически активных соединений. В текущем году получило логическое завершение изучение реакций [4+2]-аннелирования АЦПК с большой серией алкенов с образованием полизамещенных тетралинов с высокими выходами и высокой селективностью. Несмотря на внешнюю простоту, эти реакции оказались весьма чувствительными к условиям их проведения: незначительные изменения температуры и времени оказывают существенное влияние на состав реакционных смесей вследствие побочных процессов димеризации/изомеризации самих Ga-комплексов. В связи с этим для получения большинства структур проводилась оптимизация соответствующих процессов. В конечном итоге это позволило получить надежные физико-химические и спектральные данные для всех синтезированных структур (J. Org. Chem. IF 4.721; dx.doi.org/10.1021/acs.joc.5b01179). Поскольку тетралиновый фрагмент содержится в структурах многих соединений, выделенных из различных природных источников и проявляющих широкий спектр биологической активности, мы начали рассматривать и выполнять направленные химические трансформации наиболее доступных производных тетралиновых структур, такие как полный и селективный гидролиз сложноэфирных групп, декарбокси¬лирование, восстановление до спиртов и др., которые позволили бы обеспечить создание фармакофорных групп. Новым направлением изучения 1,2-диполярной активности ДАЦ стало изучение реакций [4+2]-аннелирования ДАЦ с ацетиленами и ароматическими альдегидами. Мы установили, что взаимодействие АЦПК с ацетиленами под действием GaCl3 действительно протекает как [4+2]-аннелирование по ароматическому кольцу с образованием полизамещенных 1,2-дигидронафталинов с высокой хемо- и региоселективностью. Однако для достижения высоких выходов дигидронафталинов пришлось существенно изменить температурный интервал проведения второй стадии процесса, понизив температуру вплоть до –80°C. Оказалось, что в этих условиях реакции идут весьма успешно как с ароматическими, так и алифатическими ацетиленами, а также с 1,2-диполями, генерируемыми из различных АЦПК, что позволяет получать широкий круг дигидронафталиновых структур, демонстрируя новые синтетические возможности разработанного метода. Мы показали также, что при температурах выше –50°C на протекание целевой реакции накладывается дополнительный процесс, связанный с отщеплением малонильного фрагмента и образованием соответствующих замещенных нафталинов. В более жестких условиях проведения второй стадии реакции процесс фрагментации становится доминирующим и при +40°C замещенные нафталины уже являются основными продуктами реакции. Таким образом, как с алкенами, так и алкинами общая инновационная стратегия использования АЦПК заключается в предварительном генерировании галлиевого 1,2-диполя при +5°С и далее его быстрого взаимодействия с субстратом в других оптимальных условиях, причем ключевое значение в этом процессе имеет использование именно безводного GaCl3. При этом, обе стадии проводятся последовательно в одном реакторе без выделения промежуточных интермедиатов. Еще одним важных результатом этого года стала разработка и детальное изучение совершенно новых процессов АЦПК, протекающих с ароматическими альдегидами в присутствии GaCl3, в которых ДАЦ также проявляет свойства 1,2-диполя. До наших исследований было известено лишь [3+2]-циклоприсоединение 1,3-диполя, образующегося в результате раскрытия трехчленного цикла, к связи С=О альдегида с образование замещенных тетрагидрофуранов. Мы обнаружили три различных пути трансформации АЦПК в реакциях с ароматическими альдегидами, в которых ключевым моментом было генерирование 1,2-диполярного интермедиата. При 20°С взаимодействие АЦПК с ароматическими альдегидами протекает таким образом, что в реакцию вступают две молекулы альдегида с отщеплением метанола. В результате селективно образуются бициклические лактоны, содержащие три арильных заместителя и в положении 1 метоксикарбонильный фрагмент. При этом образуется лишь один диастереомер, выход которого достигает 65. Проведение реакции при 60°С (3 ч) приводит к образованию соединений с более сложной структурой. В этом случае АЦПК также реагирует с двумя молекулами ароматического альдегида, однако наряду с отщеплением метанола существенным здесь является протекание стадий аннелирования и отщепление молекул воды, что в конечном итоге приводит к образованию дибензотрициклической лактонной системы. Образование подобных структур в одном химическом процессе при соблюдении высокой диастереоселективности представляется весьма привлекательным и высокозначимым. Мы установили также, что при существенном сокращении времени проведения реакции (40°С, 15 мин) можно остановиться на образовании продукта моноприсоединения альдегида к Ga-комплексу АЦПК, каковым является замещенный инденилмалонат. Кроме того, мы показали, что использование изомерного стирилмалоната вместо 2-фенилциклопропандикарбоксилата способствует повышению выходов дибензотрициклических соединений, тогда как выходы соответствующих инденов в обоих случаях остаются схожими (статьи выйдут в 2016 г.). Доказательство структуры некоторых представителей полученного ряда соединений окончательно устанавливали с помощью данных рентгено-дифракционного анализа. Для объяснения образования инденовых и дибензотрициклических структур предложен вероятный механизм протекающих превращений, в которых наряду с образованием 1,2-диполя существенную роль играет комплексообразование GaCl3 с альдегидами. Таким образом, нами разработан новый и эффективный метод создания полициклических оксагетероциклов на основе реакций АЦПК с альдегидами под действием трихлорида галлия, и предложен еще один инновационный путь использования 1,2-диполярной реакционной способности ДАЦ. Разработанные процессы несомненно представляют интерес как для теоретической, так и для синтетической органической химии, в частности для нужд медицинской химии. Полициклические лактонные системы на основе конденсированных пятичленных циклов содержатся в структурах многих природных соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности. Поэтому данное направление также представляется весьма актуальным, особенно в тех случаях, когда сложная полициклическая структура формируется в результате определенной последовательности химических превращений в условиях one-pot процесса. В текущем году существенное внимание было уделено также синтезу новых типов ДАЦ (стирил- и циклопропилзамещенных циклопропандикарбоксилатов) и изучению их в реакциях изомеризации и димеризации. Оказалось, что изомеризация может селективно протекать как сигматропная перегруппировка в соответствующий циклопентен или изомеризация в бутадиенилмалонат, причем первый протекает с количественным выходом. Процессы димеризации стирилциклопропан-1,1-дикарбоксилата выявили новые типы его реакционной способности, в том числе с участием реакционных центров стирильного заместителя. При этом почти все образующиеся полициклические димеры получались в виде одного диастереомера при одновременном формировании до шести стереоцентров. Принципиальные научные результаты были получены при изучении комплексов циклопропандикарбоксилатов с кислотами Льюиса опубликованные в Organometallics (IF 4.126; dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.5b00399). Наконец, в ходе исследования химических превращений АЦПК под действием GaCl3 были найдены условия, приводящие к новому типу ациклических димеров — замещенным изо-гексентетракарбоксилатам, также образующихся с участием 1,2-диполярных интермедиатов (Mendeleev Commun., IF 1.340; dx.doi.org/10/1016/j.mencom.2015.09.007). В рамках проекта, касающегося создания методологии синтеза производных триптамина путем перегруппировки арилгадразонов циклопропилкетонов, был изучен ряд бромфенилгидразонов (2-арилциклопропил)этанонов и 2-метилацетилциклопропана. Перегруппировка синтезированных гидразонов протекает достаточно селективно с раскрытием малого цикла исключительно по наиболее замещенной связи. Последующая циклизации в пятичленный цикл и ряд стандартных перегруппировок дают α-арилтриптамины. В качестве минорных продуктов получались 1-(4-бромфенил)-6-арил-3-метилтетрагидропиридазины за счет циклизации по другому атому азота. Следует отметить, что полученные триптамины являлись рацемическими формами, в то же время интересным было изучить возможность синтеза оптически чистого триптамина с использованием предлагаемого метода. С этой целью нами был осуществлен синтез оптически чистого (1R,2R)-1-ацетил-2-фенилциклопропана. Изучение стереоселективности перегруппировки его 4-бромфенилгидразона показало, что соответствующий триптамин получается с энантиомерным избытком 97%. Наконец, нами было изучено влияние полученных производных триптамина на метаболическую активность клеток на трех клеточных линиях (SH-SY5Y, HepG2, Jurkat). Оказалось, что все полученные соединения проявляют относительно высокую активность – значения IC50 для них составляют 4.6–27 мкМ, что сопоставимо с таковыми для триптаминов без заместителей в алифатическом фрагменте (Bioorg. Med. Chem. Lett., IF 2.420; dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.06.070). Таким образом, все пункты плана выполнены в полном объеме, причем по некоторым направлениям получены дополнительные результаты, не следовавшие из первоначальных представлений о реакционной способности ДАЦ.

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Выполнен цикл исследований по новой обнаруженной нами реакции [4+2]-аннелирования ДАЦ с ацетиленами с образованием полизамещенных дигидронафталинов. В текущем году полученные результаты доведены до логического завершения, и статья по ним в настоящее время находится в печати в «J. Org. Chem.» (IF 4.785) на стадии доработки (положительные рецензии). Разработан новый вариант реакций 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов (АЦПК) с ацетиленами под действием трихлорида галлия, реализуемый за счет предварительного генерирования 1,2-цвиттер-ионного интермедиата. При температуре ниже –78°C основным направлением его взаимодействия с интернальными алкинами является реакция [4+2]-аннелирования с формированием дигидронафталинового скелета, тогда как при 20–40°С эффективно протекает процесс фрагментации, обусловленный элиминированием диметилмалоната с образованием производных нафталина. Помимо образования дигидронафталинового скелета, АЦПК можно вводить и в другие более сложные процессы с ацетиленами с формированием различных карбоциклических структур. Данная методология имеет мощный синтетический потенциал, и позволяет в одну синтетическую стадию из простых исходных соединений собирать полициклические структуры с высокой регио- и диастереоселективностью. Производные дигидронафталина принадлежат к важному классу органических соединений. Данный скелет входит в состав различных природных соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности, такой как антибактериальной, антиплазмоидной, нейротрофической, нейрорегуляторной, цитотоксической, противо-опухолевой и др. Дигидронафталины используются в качестве лигандов для катализа стереоселективной полимеризации алкенов, процессов гидроаминирования и др., а также прекурсоров для получения функциональных материалов с люминесцентными свойствами. При использовании терминальных ацетиленов в качестве субстратов нами получен совершенно неожиданный результат. Оказалось, что введение 1-алкинов в реакцию с АЦПК приводит к образованию замещенных 3-хлораллилмалонатов, причем исключительно в виде стерически более затрудненных E-изомеров. Пока получены предварительные данные, однако данный процесс представляется крайне интересным, и он будет систематически изучаться в дальнейшем. Одним из наиболее ярких направлений изучения новых превращений 1,2-цвиттер-ионных интермедиатов оказалось их взаимодействие с ароматическими альдегидами под действием трихлорида галлия. К настоящему времени достаточно обстоятельно изучены процессы двойного присоединения ароматических альдегидов к АЦПК с образованием би- и пентациклических пятичленных лактонов. Мы показали, что использование АЦПК или изомерных им стирилмалонатов в реакциях с ароматическими альдегидами под действием галогенидов галлия кардинально изменяет направление единственно известной в этом ряду субстратов реакции [3+2]-циклоприсоединения, и позволяет проводить процесс в мультикомпонентном варианте, при котором движущей силой обнаруженных трансформаций является генерирование 1,2-цвиттер-ионных интермедиатов. Данная методология позволяет в одну синтетическую стадию из доступных исходных соединений собирать либо инденилмалонаты, либо индано[1',2':2,3]индано[2,1-b]фуран-2-оны за счет реакции со второй молекулой альдегида, причем с исключительно высокой регио- и диастереоселективностью. Предложен механизм реакций, в том числе с использованием 18O метки в бензальдегиде. Для расширения данной методологии нам удалось создать эффективный способ селективного сочетания двух различных альдегидов, который базируется на образовании инденов (или их комплексов с GaCl3) в строго контролируемых условиях из АЦПК или стирилмалоната и одного из альдегидов (60°С, 20–40 мин), а далее к нему прибавляется другой альдегид и дополнительное количество GaCl3, и процесс проводится в течение нескольких часов. При строгом соблюдении условий процесс удается провести с высокой региоселективностью и получить практически один «кросс»-лактон из четырех возможных. Разработанная методология имеет мощный синтетический потенциал, позволяющий в одну синтетическую стадию из трех простых исходных соединений собирать сложные полигетероциклические структуры с высокой регио- и диастереоселективностью. Конденсированные пятичленные лактоны и индены входят в состав различных природных соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности. Проведены дальнейшие химические трансформации полученных пятичленных полициклических лактонов, а также поиск новых направлений реакций ДАЦ с альдегидами, в том числе с алифатическими альдегидами под действием GaCl3. Поскольку полученные соединения, содержащие тетралиновые, дигидронафталиновые, дигидрофураноновые и др. фрагменты, представляют интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений, нами были осуществлены некоторые химические трансформации полученных классов соединений, такие как гидролиз сложноэфирных групп, декарбоксилирование, восстановление до спиртов и др. Важной вехой наших исследований является разработка и изучение новых типов ДАЦ, содержащих в своем скелете дополнительные реакционные фрагменты, таких как двойная и тройная связи, циклопропановое кольцо, сложный полиароматический фрагмент, а также их комбинации в различных положениях к системе донорно-акцепторного циклопропана. В 2016 г. эти исследования были продолжены, и особое внимание было уделено 1,2-диполярной реакционной способности этих новых типов ДАЦ под действием соединений галлия с возможностью генерирования 1,2-диполярных галлиевых комплексов. К настоящему моменту завершены исследования и опубликованы две статьи по реакциям изомеризации и димеризации новых типов ДАЦ — стирилциклопропандикарбоксилата, фенилбициклопропилдикарбоксилата (ФБЦК) и (фенилциклопропил)метилиденмалоната, причем для изучения их превращений был использован широкий круг кислот Льюиса. В результате нами был определен круг процессов, позволяющих получать широкий спектр различных структур, демонстрирующих как практическую значимость, так и важность разработанных подходов по изменению типа реакционной способности ДАЦ. Так, среди химических превращений ФБЦК несомненный интерес представляет его взаимодействие с фенилтриазолиндионом. Реакция протекает с высокой селективностью при катализе Yb(OTf)3 при небольшом нагревании. В результате образуется единственный продукт двойного присоединения PTAD, одна из молекул которого присоединяется по малонильному фрагменту, а вторая формирует шестичленный азотистый гетероцикл. В реакции участвует вся бициклическая система ФБЦК, которая выступает в качестве 6-ти углеродного строительного блока. Данное превращение является первым примером реакций ФБЦК с субстратами. С целью получения новых типов ДАЦ, не содержащих арильных заместителей, нами проведены предварительные работы по синтезу 2-норборнадиенил- и этинилциклопропан-дикарбоксилатов, синтез которых основывается на цепочке превращений, исходя из 2-винилциклопропан-1,1-дикарбоксилата. Разрабатываемые пути синтеза предполагают возможность получения целевых ДАЦ в препаративных количествах для полномасштабного дальнейшего изучения их химических превращений. С целью установления природы галлиевых интермедиатов с помощью ЯМР спектроскопии изучено действие GaCl3 на (фенилциклопропил)метилиденмалонат с идентификацией двух комплексов. Первый малостабилен и уже при пониженной температуре за считанные минуты переходит в цвиттер-ион за счет раскрытия циклопропанового кольца. В этом комплексе илидный фрагмент сопряжен с двойной связью, что обусловливает дополнительное перераспределение положительного заряда и усложнение реакционной системы. Впервые разработана стратегия генерирования реакционноспособных интермедиатов, являющихся изомерами циклопропандикарбоксилатов, из соответствующих 1-пиразолинов под действием GaCl3 и продемонстрированы их превращения на примере димеризации и реакций с субстратами. При этом в ряде случаев наблюдалось увеличение селективности и выходов продуктов, а также изменение реакционной способности по сравнению с использованием самих АЦПК, что также оправдывает использование данной стратегии. Подобно АЦПК, использование 1-пиразолинов позволяет задействовать как 1,3-, так и 1,2-цвиттер-ионные пути реакционной способности генерируемых интермедиатов. Впервые на примере [4+2]-циклодимеризации 2-(1-нафтил)циклопропандикарбоксилата в полизамещенные тетрагидрофенантрены под действием GaCl3 показана возможность изменения диастереоселективности протекающего процесса. Так, при использовании ТГФ в качестве лиганда образуется исключительно транс,транс-изомер, тогда как при исполь¬зовании 1-формилпирена, который в условиях реакции с АЦПК практически не реагирует, происходит почти полное изменение диастереоселективности с образованием транс,цис-изомера, что может быть полезным для достижения стереохимического результата. Важным этапом исследований являлось изучение перегруппировок арилгидразонов циклопропилкетонов (аналогов ДАЦ) с целью создания методологии синтеза производных триптамина как важного класса соединений, перспективных для медицинской химии. В текущем году основные работы шли по пути модификации полученных триптаминов за счет изменения природы заместителей в индольном цикле и амино-группе. Так, путем ацилирования аминогруппы с последующим восстановлением 5-нитропроизводного триптамина гидразин-гидратом на никеле Ренея был синтезирован 5-аминотриптамин. Введение фенильного заместителя в ароматическое кольцо 5-бромтриптамина осуществили по реакции Сузуки, для чего потребовалось предварительное бокирование амино-группы. Получена также представительная серия монобензилированных триптаминов по амино-группе с различными заместителями в ароматическом кольце (дибензилированные производные ранее продемонстрировали снижение активности), для чего использовали взаимодействие полученных триптаминов с соответствующими альдегидами в различных соотношениях в присутствии цианоборгидрида натрия. Полученные соединения были переданы в Институт биохимии и генетики РАН (г.Уфа) на испытание цитотоксических свойств с использованием человеческих клеточных линий различного гистологического происхождения. Полученные данные свидетельствуют о высоком противоопухолевом потенциале монобензилированных производных триптамина. Таким образом, все пункты плана выполнены в полном объеме, причем по некоторым направлениям получены дополнительные результаты, не следовавшие из первоначальных представлений о реакционной способности ДАЦ.