КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 14-13-00724

НазваниеМолекулярная индустрия клеточных комплексов металлов как предшественников топологических лекарств, антифибриллогенных препаратов и биомолекулярных зондов

РуководительНовиков Валентин Владимирович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2014 г. - 2016 г.

Конкурс№1 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые словаМакроциклы, клатрохелаты, клеточные комплексы, ферменты, инкапсулирование, лекарственная терапия, противовирусные препараты, противоопухолевые препараты, топологические лекарства, радиотерапия, антифибрилогенные агенты

Код ГРНТИ31.17.29

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Современный подход к созданию лекарственных препаратов использует новые биологические мишени, в частности, скрытые аллостерические центры и интерфейсы макромолекулярных взаимодействий. Такие мишени требуют создания новых типов молекул, имеющих жесткую геометрию, большую поверхность и заданную ориентацию фармакофорных и функционализирующих заместителей. Кроме того, в этом случае возникновение резистентности к фармакологически-активному соединению менее вероятно, чем в случае традиционных низкомолекулярных органических соединений (антибиотиков и т.д.). Возможность использования наноразмерных клеточных комплексов металлов в диагностике и терапии значительного числа заболеваний определяется их уникальными свойствами: изолированностью инкапсулированного иона металла от влияния внешних факторов (растворителя, комплексообразования с другими лигандами и т.п.), высокой фото- и химической устойчивостью, а также синтетической доступностью. Дополнительные возможности предоставляют методы функционализации инкапсулирующих лигандов, позволяющие реализовать адресную доставку диагностических и фармацевтических препаратов к заданной биологической мишени; дизайн апикальных и реберных функционализирующих заместителей в этом случае используется для такой адресной доставки. В частности, функционализация инкапсулирующих лигандов в макробициклических комплексах как стабильных, так и радиоактивных ионов металлов линкерными фрагментами позволяет осуществить связывание этих наноразмерных соединений с антителами, белками, пептидами, олигонуклеотидами, олигосахаридами и липосомами с помощью стандартных процедур с использованием активирующих и конденсирующих реагентов и/или ферментативных и иммунохимических методов. Основной задачей проекта является разработка высокоэффективных методов синтеза (т.н. “молекулярной индустрии”) клеточных комплексов металлов с предварительно рассчитанной и заданной для данной биологической мишени геометрией и химической структурой, а также с необходимыми физическими и физико-химическими свойствами. Предлагаемый подход использует реакционноспособные клатрохелатные предшественники как молекулярные платформы для синтеза целевых наноразмерных систем с использованием высокоэффективных реакций функционализации (нуклеофильное, электрофильное и свободно-радикальное замещение, переметаллирование, гомо- и кросс-сочетание), позволяющих получить широкий спектр новых соединений в мягких условиях с высокими выходами. Дизайн различных типов инкапсулирующих лигандов предполагает тестирование их клеточных комплексов в качестве ингибиторов ферментов биосинтеза нуклеиновых кислот, протеазы ВИЧ и антифибриллогенных агентов и, соответственно, противовирусных, противоопухолевых и антифибриллогенных лекарственных кандидатов для терапии широкого круга социально–значимых заболеваний. Вариативность инкапсулированного иона металла будет использована для создания новых типов радиодиагностических и радиофармацевтических препаратов рения и технеция, а также парамагнитных биомолекулярных зондов для молекулярной диагностики, структурной биологии и магнитно-резонансной томографии. Актуальность темы предлагаемого проекта подтверждает его соответствием направлениям технологического прорыва, подраздел “Медицинские технологии, диагностическое оборудование и лекарственные средства”, Перечню критических технологий Российской Федерации, подраздел “Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ, подраздел “Индустрия наносистем”. Большинство клеточных комплексов будут получены впервые, синтетические подходы и методики их синтеза будут оригинальны и иметь приоритетный характер; клеточные комплексы металлов впервые будут использованы в диагностике и лекарственной терапии (в том числе, в радиодиагностике и радиотерапии).

Ожидаемые результаты
1. Методы получения апикально- и реберно-функционализированных макробициклических моно- и бис- клеточных комплексов железа(II), кобальта(II) и рения(II) , а также гибридных наноразмерных клатрохелатных систем на их основе. Данные о составе, строении синтезированных клатрохелатов, их физических, физико-химических (включая редокс) и спектральных характеристиках, а также о реакционной способности этих комплексов. 2. Данные молекулярного докинга моно- и бис-клатрохелатных ингибиторов в структуры белков и их макромолекулярных комплексов. 3. Данные о биологической активности полученных соединений, в том числе о транскрипционном ингибировании в системе Т7 РНК-полимеразы, противовирусной активности соединений – лидеров в отношении: цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1-го типа, вируса парагриппа человека вируса энцефаломиокардита и вируса везикулярного стоматита, токсичности полученных клатрохелатных комплексов в стандартных условиях in vitro экспериментов, антифибриллогенной активности моно- и бис-клатрохелатов железа(II) для модельного амилоидогенного белка – инсулина., и о взаимодействии клеточных комплексов металлов с транспортными белками. 4. Данные о возможности использования парамагнитных клатрохелатов кобальта(II) в качестве молекулярных зондов для молекулярной диагностики и структурной биологии, значения тензоров анизотропии магнитной восприимчивости, количественные характеристики релаксационных свойств и примеры использования новых металлосодержащих молекулярных зондов для определения структур модельных белков. 5. Систематизированые и обобщенные результаты исследований; подготовленные публикации (предположительно в научных журналах из следующего списка: Dalton Transactions (импакт-фактор 3.806), Inorg.Chem. (импакт-фактор 4.593), European Journal of Inorganic Chemistry (импакт-фактор 3.120) Journal of Physical Chemistry Letters (импакт-фактор 6.585)) и отчет по проекту. Указанные результаты будут определять мировой уровень в данной области исследований.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Получен ряд апикально- и реберно-функционализированных макробициклических комплексов железа(II) и кобальта(II), ди- и тетрагалогенсодержащих клеточных комплексов с терминальными реакционноспособными группами и их гексагалогеноклатрохелатных предшественников с функционализирующими апикальными заместителями. При помощи медь-промотируемого восстановительного гомосочетания дигалогеноклатрохелатов с последующим нуклеофильным замещением реакционноспособных атомов галогенов реберных фрагментов синтезированы реберно-функционализированные бис-клатрохелаты. Все полученные соединения детально охарактеризованы с использованием данных элементного анализа, ИК, MALDI-TOF и ESI масс-спектрометрии, мультиядерной одномерной и двумерной ЯМР-спектроскопии, а также (для парамагнитных комплексов кобальта(II)) – ЭПР спектроскопии и магнетохимии. Структуры большинства полученных соединений подтверждены при помощи рентгеноструктурного анализа. Биологическая активность полученных соединений изучена на примере ингибирования транскрипции in vitro в системе Т7 РНК полимеразы, а также при помощи ADMET тестирования и молекулярного докинга. Показано, что полученные высокоспиновые комплексы кобальта обладают очень большой величиной магнитной анизотропии, что делает их крайне перспективными в качестве парамагнитных зондов для структурной биологии. Отработана методика фотохимического связывания металлосодержащей метки с белком. При помощи разностной спектроскопии ЯМР с переносом насыщения (STD NMR), определены участки клеточного лиганда, непосредственно участвующие в связывании с белком.

Публикации

1. Белов А.С., Вологжанина А.В., Новиков В.В., Негруцкая В.В., Дубей И.Я., Михайлова З.А., Лебедь Е.Г., Волошин Я.З. Synthesis of the first morpholine-containing iron (II) clathrochelates: A new class of efficient functionalized transcription inhibitors Inorganica Chimica Acta, Volume 421, Pages 300–306 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1016/j.ica.2014.06.016

2. Варзацкий О.А., Шульга С.В., Белов А.С., Новиков В.В., Долганов А.В., Вологжанина А.В., Волошин Я.З. Copper(i)-and copper(0)-promoted homocoupling and homocoupling-hydrodehalogenation reactions of dihalogenoclathrochelate precursors for C–C conjugated iron (ii) bis-cage complexes Dalton Transactions, Volume 43, Pages 17934 – 17948 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1039/c4dt01557f

3. Долганов А.В., Белов А.С., Новиков В.В., Вологжанина А.В., Романенко Г.В., Будникова Ю.Г., Зелинский Г.Е., Бузин М.И., Волошин Я.З. First iron and cobalt(II) hexabromoclathrochelates: structural, magnetic, redox and electrocatalytic behavior Dalton Transactions, Volume 44, Pages 2476–2487 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1039/C4DT03082F

4. Новиков В.В., Павлов А.А., Белов А.С., Вологжанина А.В., Савицкий А., Волошин Я.З. Transition Ion Strikes Back: Large Magnetic Susceptibility Anisotropy in Cobalt (II) Clathrochelates The Journal of Physical Chemistry Letters, Volume 5, Pages 3799–3803 (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1021/jz502011z

5. Перекалин Д.С., Швыдкий Н.В., Нелюбина Ю.В., Кудинов А.Р. Synthesis of the Half-Sandwich Ruthenium Complexes [Cp*RuL3]+ via Naphthalene Replacement in [Cp*Ru(C10H8)]+ Mendeleev Communications, Volume 25, Pages 29-31 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2015.01

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Получен ряд апикально- и реберно-функционализированных макробициклических комплексов железа(II) и кобальта(II): сурьмасодержащих трис-диоксиматных клатрохелатных предшественников с лабильными сшивающими фрагментами, клатрохелатных предшественников с терминальными галогенароматическими группами, функционализированных псевдо-клатрохелатных пиразолоксиматов и пиридиноксиматов с реакционноспособными апикальными заместителями для связывания парамагнитных комплексов кобальта(II) с белками. Все полученные соединения детально охарактеризованы с использованием данных элементного анализа, ИК, масс-спектрометрии, мультиядерной одномерной и двумерной ЯМР спектроскопии, а также (для парамагнитных комплексов кобальта(II)) – ЭПР спектроскопии и магнетохимии. Структуры большинства полученных соединений подтверждены при помощи рентгеноструктурного анализа. При помощи разностной спектроскопии ЯМР с переносом насыщения и диффузионной спектроскопии ЯМР изучено связывание соединений с модельными транспортными белками и промежуточными продуктами фибриллообразования инсулина. При помощи многомерной спектроскопии ЯМР определена структура мелиттина (белка - основного компонента пчелиного яда) с присоединенной металлосодержащей меткой. В результате изучения магнитной анизотропии борфенил-сшитого трис-пиразолоксиматного комплекса кобальта(II) показано, что указанный комплекс является мономолекулярным магнитом с рекордным среди всех комплексов кобальта барьером перемагничивания в 152 см-1. Детально изучены механизмы релаксации намагниченности в этом соединении и предложено объяснение природы очень большой величины магнитной анизотропии - наличие дополнительного орбитального момента для иона с конфигурацией d7 в тригонально-призматической геометрии.

Публикации

1. Белов А.С., Зелинский Г.Е., Варзацкий О.А., Белая И.Г., Вологжанина А.В., Долганов А.В., Новиков В.В., Волошин Я.З. Molecular design of cage iron(ii) and cobalt(ii,iii) complexes with a second fluorine-enriched superhydrophobic shell Dalton Transactions, Volume 44, Issue 8, Pages 3773-3784 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1039/c4dt03628j

2. Вологжанина А.В., Белов а.С., Новиков В.В., Долганов А.В., Романенко Г.В., Овчаренко В.И., Корлюков А.А., Бузин М.И., Волошин Я.З. Synthesis and Temperature-Induced Structural Phase and Spin Transitions in Hexadecylboron-Capped Cobalt(II) Hexachloroclathrochelate and Its Diamagnetic Iron(II)-Encapsulating Analogue Inorganic Chemistry, Volume 54, Issue 12, Pages 5827-5838 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.5b00546

3. Зелинский Г.Е., Белов А.С., Лебедь Е.Г., Вологжанина А.В., Новиков В.В., Волошин Я.З. Synthesis, structure and reactivity of iron(II) clathrochelates with terminal formyl (acetal) groups Inorganica Chimica Acta, Volume 440, Pages 154-164 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.ica.2015.11.001

4. Кальсин А.М., Пеганова Т.А., Новиков В.В., Перуззини М., Гонсалви Л. Cooperative effects of ruthenium micellar catalysts and added surfactants in transfer hydrogenation of ketones in water Catalysis Science and Technology, Volume 5, Issue 9, Pages 4458-4465 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1039/c5cy00839e

5. Новиков В.В., Павлов А.А., Нелюбина Ю.В., Боулон М.Е., Варзацкий О.А., Волошин Я.З., Винпенни Р.Е.П. A Trigonal Prismatic Mononuclear Cobalt(II) Complex Showing Single-Molecule Magnet Behavior Journal of the American Chemical Society, Volume 137, Issue 31, Pages 9792-9795 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1021/jacs.5b05739

6. Перекалин Д.С., Новиков В.В., Павлов А.А., Иванов И.А., Анисимова Н.Ю., Копылов А.Н., Волков Д.С., Серегина И.Ф., Большой М.А., Кудинов А.Р. Selective Ruthenium Labeling of the Tryptophan Residue in the Bee Venom Peptide Melittin Chemistry - A European Journal, Volume 21, Issue 13, Pages 4923-4925 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1002/chem.201406510

7. С.В. Кац, О.В. Севериновская, О.А. Варзацкий, Е.Г. Лебедь, В.А. Павленко Особенности ионизации, фрагментации и ассоциации (макробициклизации) псевдоклатрохелатных трис-пиразолоксиматов цинка, кобальта, железа и марганца(II) в условиях LDI масс-спектрометрического эксперимента Макрогетероциклы, том 8, выпуск 3, страницы 314-320 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.6060/mhc150979l

8. Ягафаров Н.З., Колесников П.Н., Усанов Д.Л., Новиков В.В., Нелюбина Ю.В., Чусов Д. The synthesis of sterically hindered amines by a direct reductive amination of ketones Chemical Communications, Volume 52 Issue 7 Pages1397-1400 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1039/C5CC08577B

9. Волошин Я.З., Новиков В.В., Нелюбина Ю.В. Recent advances in biological applications of cage metal complexes RSC Advances, Volume 5, Issue 89, Pages 72621-72637 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1039/c5ra10949c

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
С использованием реакции переметаллирования сурьмасодержащих макробициклических комплексов получен ряд гибридных моно- и биядерных комплексов, в которых клатрохелат железа или никеля сшит с металлофталоцианином или порфирином. Темплатной сшивкой соответствующими борными кислотами получены апикально-функционализированные клеточные комплексы рения(II) с линкерными группами. Синтезированы трис-пиридиноксиматные комплексы железа и кобальта(II), содержащие метантиосульфонатную группу для связывания с тиольными группами белков, и получены их ассоциаты с модельными тиолами. Все полученные соединения детально охарактеризованы методами элементного анализа, ИК, масс-спектрометрии, циклической вольтамперометрии, мультиядерной одномерной и двумерной ЯМР спектроскопии и (в случае парамагнитных комплексов) магнетометрии. Структуры большинства полученных соединений подтверждены при помощи рентгеноструктурного анализа. Получены данные о противовирусной активности соединений-лидеров в условиях in vitro в отношении наиболее распространенных биологических мишеней этого типа: цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1-го типа, вируса парагриппа человека, вируса энцефаломиокардита и вируса везикулярного стоматита; определена цитотоксичность этих соединений. Обнаружена заметная активность двух изученных комплексов против цитомегаловируса. В результате изучения магнитных свойств пиридиноксиматных и пиразолоксиматных комплексов кобальта(II), никеля(II) и железа(II) получены данные о магнитной анизотропии клеточных комплексов кобальта, изучены температурные и полевые зависимости релаксационных характеристик, оценена возможность их использования в качестве парамагнитных зондов и молекулярных магнитов. На примере трис-пиразолоксиматного н-гексадецилзамещенного псевдоклатрохелата кобальта(II) впервые показано важное влияние конформационного полиморфизма на свойства молекулярных магнитов, которое необходимо учитывать в будущем для направленного дизайна соединений с заданными магнитными свойствами. Указанный комплекс обладает рекордным эффективным барьером релаксации намагниченности среди всех соединений кобальта (180 см-1).

Публикации

1. Артюшин О.И., Матвеева Е.В., Вологжанина А.В., Волошин Я.З. Clathrochelates meet phosphorus. New thio- and phosphorylation reactions of an iron(II) dichloroclathrochelate precursor and preparation of its first phosphorus(III)-containing macrobicyclic derivative Dalton Transactions, Volume 45, Pages 5328–5333 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1039/c6dt00164e

2. Белов А.С., Новиков В.В., Зелинский Г.Е., Вологжанина А.В., Варзацкий О.А., Мясоедов Б.Ф., Волошин Я.З. New rhenium(III) semiclathrochelates with biorelevant apical substituents: Synthesis, X-ray structure and reactivity Inorganic Chemistry Communications, Volume 72, Pages 23–29 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.inoche.2016.07.019

3. Дудкин С.В., Эриксон Н.Р., Вологжанина А.В., Новиков В.В., Рхода Х.М., Холстром К.Д., Зацилха Ю.В., Юсубов M.С., Волошин Я.З., Немыкин В.Н. Preparation, X‑ray Structures, Spectroscopic, and Redox Properties of Di- and Trinuclear Iron−Zirconium and Iron−Hafnium Porphyrinoclathrochelates Inorganic Chemistry, Volume 55, Issue 22, Pages 11867–11882 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.6b01936

4. Зелинский Г.Е., Белов А.С., Вологжанина А.В., Новиков В.В., Варзацкий О.А., Волошин Я.З. Intramolecular self-alkylation reaction of an iron(II) dichloroclathrochelate caused cyclization–demethylation in its chelate ribbed fragment Inorganic Chemistry Communications, Volume 67, Pages 80–84 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.inoche.2016.03.014

5. Зелинский Г.Е., Белов А.С., Вологжанина А.В., Новиков В.В., Павлов А.А., Дороватовский П.В., Волошин Я.З. Template Synthesis and X-ray Structure of the First Cobalt(II) Glyoximate Clathrochelate with Terminal Formyl Groups Macroheterocycles, Volume 9, Issie 4 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.6060/mhc161174v

6. Зелинский Г.Е., Белов А.С., Вологжанина А.В., Павлов А.А., Новиков В.В., Варзацкий О.А., Волошин Я.З. Synthesis, structure and ADMET properties of the monoribbedfunctionalized iron(II) clathrochelates with terminal DNA-relevant groups Inorganica Chimica Acta, Volume 448, Pages 7–15 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.ica.2016.04.006

7. Павлов А.А., Нелюбина Ю.В., Кац С.В., Пенкова Л.В., Ефимов Н.Н., Дмитриенко А.О., Вологжанина А.В., Белов А.С., Волошин Я.З., Новиков В.В. Polymorphism in a Cobalt-Based Single-Ion Magnet Tuning Its Barrier to Magnetization Relaxation Journal of Physical Chemistry Letters, Volume 7, Pages 4111−4116 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.6b02091

8. Сотникова Ю., Луковская Е., Бобылева А., Федоров Ю., Новиков В., Перегудов А., Анисимов А., Де-Алео А., Фагес Ф., Федорова О. Cation-dependent structural diversity of zinc(II), calcium(II) mono- and binuclear complexes of aryl-imidazo-1,10-phenanthroline derivatives Inorganica Chimica Acta, Volume 445, Pages 103–109 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.ica.2016.02.029

9. - РОССИЙСКИЕ ХИМИКИ СОЗДАЛИ САМЫЙ СТАБИЛЬНЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МАГНИТ ТАСС, портал «Чердак: наука, технологии, будущее», Заметка на портале, 30.07.2015 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
не указано