Ученые выяснили, что сниженная способность к обучению у мышей с аутистичным поведением вызвана не одной, а целым комплексом причин: от асимметрии структур мозга и нарушения тока спинномозговой жидкости до сбоя в «созревании» одного из ключевых белков нервной системы. Полученные данные потенциально позволят разработать препараты для лечения расстройств аутистического спектра у людей. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.
У людей с расстройствами аутистического спектра трудности с обучением и памятью не менее серьезны, чем проблемы с коммуникацией. Однако их биологическая основа до сих пор во многом неизвестна. Для поиска причин ученые проводят лабораторные исследования на мышах, плохо проявляющих себя в социальном взаимодействии.
Ученые из Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск) и Научно-исследовательского центра LIFT(Москва) оценили когнитивные способности мышей с аутизмом и связали их с молекулярными и анатомическими изменениями в головном мозге. Исследователи использовали мышей линии BTBR — одну из самых удачных моделей аутизма. У таких животных в ДНК нет какой-то конкретной мутации, но их поведение и особенности строения мозга напоминают человеческое заболевание. Мышей с аутизмом авторы сравнили со здоровыми грызунами.
Животных поместили перед панелью с двумя отверстиями. В первый день мышь должна была просунуть нос в отверстие, обозначенное горящей лампочкой, чтобы получить сладкую гранулу в качестве награды, и таким образом понять связь между светом в отверстии и угощением. На второй день необходимо было просунуть нос в два подсвечивающихся отверстия в определенном порядке, то есть запомнить последовательность из двух действий. На третий день отверстия не подсвечивались, и мышь должна была сама вспомнить правильную последовательность действий, чтобы получить награду.
Срезы мышиного мозга на предметном стекле для иммуногистохимического окрашивания. Источник: Татьяна Ильчибаева / Институт цитологии и генетики СО РАН
Мыши с моделью аутизма справились с первым заданием, но не смогли выучить последовательность и извлечь ее из памяти. Такие животные на второй день смогли получить примерно в десять раз меньше гранул, чем здоровые грызуны, и почти не добивались их на третий. Это подтвердило, что дело было не в мотивации мышей, а в неспособности гибко перестраивать поведение.
Затем с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и анализа тканей авторы обнаружили значительное число аномалий в головном мозге животных с моделью аутизма. Во-первых, гиппокамп — часть мозга, отвечающая за память, — у таких мышей оказался не только изменен в объеме, но и асимметричен: его правая часть, критически важная для обучения, была уменьшена. Кроме того, плотность нейронов в гиппокампе была примерно в три раза ниже, чем у здоровых животных.
Во-вторых, у мышей с аутизмом оказались «схлопнуты» желудочки мозга, что указывало на проблемы с циркуляцией спинномозговой жидкости: ее продукция и отток были замедлены. При плохом оттоке мозг хуже очищается от отходов жизнедеятельности клеток. Этот механизм известен при нейродегенеративных заболеваниях, однако авторы впервые детально описали его применительно к модели аутизма.
Также ученые показали, что у животных с аутизмом нарушено созревание ключевого белка развития нейронов — BDNF. Количество его предшественника, который способствует ослаблению связей между нервными клетками, было в 1,5–2 выше, чем у здоровых мышей. При этом уровни «полезной» зрелой формы белка не увеличивались.
«Полученные данные указывают на то, что сниженные когнитивные способности животных с аутизмом связаны со структурными аномалиями и нарушенным синтезом важного для развития нейронов BDNF. В связи с этим данный белок потенциально может рассматриваться как молекулярная мишень для лечения расстройств аутистического спектра. В дальнейшем мы планируем установить прямую причинно-следственную связь между синтезом BDNF и аутистическим поведением, а затем найти способы облегчать поведенческие нарушения через усиление созревания нейротрофина или через активацию его рецепторов», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Татьяна Ильчибаева, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики СО РАН.
