Каждая клетка нашего организма «следит» за тем, чтобы в ней не накапливались неправильно свернутые, а потому нерабочие и токсичные белки. Такой контроль осуществляется с помощью протеасом — сложных молекулярных комплексов, которые расщепляют поврежденные белки. В раковых клетках из-за их быстрого деления производится очень много «неправильных» белков. Поэтому в них протеасомы работают намного активнее, чем в здоровых клетках. Эту особенность врачи используют для борьбы с опухолями: если подавить в них протеасомы, раковые клетки очень быстро накопят токсичные белки и погибнут. Однако препаратов, подавляющих протеасомы, известно немного, и, кроме того, они постепенно теряют эффективность из-за развития у раковых клеток устойчивости к ним. Поэтому ученые ищут новые молекулы с таким свойством.
Ученые из Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН (Москва), Всероссийского государственного Центра качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов (Москва) и Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) доказали, что препарат эверолимус способен подавлять работу протеасом в клетках рака легкого и рака толстой кишки. Это вещество уже используется в химиотерапии, поскольку оно блокирует механизмы деления раковых клеток, однако ранее его влияние на протеасомы не было установлено.
Лейла Гарибова (исполнитель проекта) за работой в клеточной лаборатории. Источник: Иван Федоров, Лейла Гарибова / ФИЦ ХФ РАН
Авторы внесли препарат в культуры трех типов раковых клеток — рака легкого, толстой кишки и молочной железы — и оценили, какие изменения происходят в белках этих клеток. Кроме того, ученые проверили жизнеспособность клеток и активность протеасом в них.
Оказалось, что эверолимус действительно подавляет активность протеасомы в клетках рака легкого и толстой кишки. При этом лучше всего он подействовал в клетках рака толстой кишки, где оказался столь же эффективен, как классический «блокатор» протеасом — бортезомиб. В случае рака молочной железы работа протеасом не подавлялась, что говорит об устойчивости этого типа опухоли к описанному механизму.
Иван Федоров и Дарья Емекеева (исполнители проекта) в процессе подготовки проб. Источник: Иван Федоров, Лейла Гарибова / ФИЦ ХФ РАН
Компьютерное моделирование показало, что, в отличие от бортезомиба, который напрямую атакует активный центр комплекса, эверолимус в целом меняет укладку протеасомы и благодаря этому не дает ей работать.
«Наше исследование раскрыло ранее неизвестный механизм химиотерапевтического препарата, широко применяющегося в медицине. При этом важно, что он блокирует протеасомы по механизму, отличному от других препаратов-блокаторов этих комплексов. Это позволит подбирать более эффективные комбинации препаратов с разными способами действия для лечения опухолей, устойчивых к традиционной терапии. В дальнейшем мы планируем расширить исследования, чтобы полностью понять весь спектр действия препарата и оценить его потенциал в сочетании с другими терапиями», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Ирина Тарасова, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физико-химических методов исследования структуры веществ Института энергетических проблем химической физики имени В.Л. Тальрозе Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН.
