Ангедония является одним из ключевых проявлений расстройств настроения, шизофрении и аддикций, влияя на эффективность их терапии и клиническое течение. Тем не менее ангедония может иметь разную выраженность и являться характерной особенностью функционирования системы вознаграждения головного мозга у лиц даже без психических расстройств. Так, у здоровых родственников пациентов с депрессией может наблюдаться притупленная чувствительность к положительным эмоциям.
Ранее было предложено, что нарушение работы дофаминовой и опиоидной систем головного мозга является центральным механизмом, лежащим в основе ангедонии. Проявления ангедонии связаны также с уменьшением объемов и изменением функциональной активности таких областей головного мозга, как лобная кора, хвостатое ядро и скорлупа. Однако, несмотря на полученные результаты в области биохимии и нейровизуализации, генетическая архитектура ангедонии остается не до конца изученной из-за небольших размеров выборок.
Авторы нового исследования из НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева и компании Genotek при поддержке Российского научного фонда провели полногеномный поиск ассоциаций для выявления связи между вариантами генов и ангедонией, а также рассчитали шкалы полигенного риска для изучения генетической связи между ангедонией и другими психическими или соматическими расстройствами. Данный анализ представляет собой первое в российской популяции генетические исследование наличия ангедонии в течение жизни.
Всего в исследовании участвовало 4520 человек, из которых 2604 (57,6%) сообщили о наличии в течение жизни периода ангедонии, который длился более 2 недель. Все участники исследования были набраны среди клиентов российской частной генетической компании Genotek в течение 2019-2020 гг.
Полногеномный поиск ассоциаций ангедонии не выявил значимых генетических вариантов. Это указывает на сложную полигенную природу ангедонии, при которой симптом развивается из-за множества генетических вариантов, каждый из которых лишь немного увеличивает риск. В отличие от редких моногенных заболеваний, где изменения в одном или нескольких генах приводят к развитию болезни, ангедония обусловлена взаимодействием множества генов.
Однако несмотря на отсутствие значимых на уровне всего генома вариантов, ассоциированных с ангедонией, идентифицированные в исследовании ведущие локусы включали гены с известной ассоциацией с расстройствами настроения и кардиометаболическими заболеваниями.
Эта тенденция хорошо подтверждается при анализе шкал полигенного риска. Изучив данные участников, авторы пришли к выводу, что существует генетическое перекрытие между ангедонией и рядом психических расстройств. В частности, у людей с генетической предрасположенностью к депрессии, биполярному расстройству и шизофрении риск развития ангедонии на протяжении всей жизни повышен. Однако такой же связи между ангедонией и тревогой не обнаружено, что хорошо согласуется с клиническими данными, где ангедония считается ключевым симптомом, различающим тревожные расстройства с депрессией, для которых она в большей степени характерна. Интересно и то, что ни одна из шкал полигенного риска для соматических заболеваний не достигла уровня значимости после коррекции на множественные сравнения. При номинальном уровне значимости ассоциация с ангедонией была выявлена для ω-3 жирных кислот, сахарного диабета 2-го типа и болезни Крона.
Кроме того, на основе анализа выявленных в данном исследовании генов и международных фармакогенетических баз авторы выяснили, что витамин К может иметь потенциальное значение в лечении ангедонии. Этот витамин участвует в регуляции метаболизма сфинголипидов и защищает мозг от окислительного стресса. Ранее было показано, что более высокое потребление витамина К с пищей было в значительной степени связано с более низким уровнем депрессивных симптомов. Таким образом, антидепрессивный и антиоксидантный эффекты витамина К могут быть частично связаны с взаимодействием генов при ангедонии.
Еще одна интересная находка была выявлена в процессе изучения экспрессии генов ангедонии в головном мозге. Анализ показал самую высокую степень обогащения в задней орбитальной извилине. Данная область получает информацию от лимбических областей (например, миндалевидного тела, гиппокампа, обонятельной коры и островкового мозга) и играет важную роль в обработке обоняния и интеграции эмоций и воспоминаний, связанных с сенсорными переживаниями. Согласно более ранним исследованиям с использованием нейровизуализации, участки орбитальной извилины связаны с различными проявлениями ангедонии и депрессией.
Таким образом, результаты нового исследования показывают, что ангедония является широко распространенным явлением в популяции со сложной полигенной структурой, которая накладывается на ряд клинически сходных психических расстройств и соматических состояний. Более того, результаты данного исследования значительно обогатили наше понимание биологических механизмов ангедонии, которые долгое время ассоциировались только с дофаминовой системой вознаграждения. Тем не менее, несмотря на неоднократные попытки генетически связать ангедонию с расстройствами настроения и шизофренией, по-прежнему преждевременно утверждать, что механизмы, вызывающие ангедонию, являются общими. Для этого требуется провести полногеномный поиск ассоциаций на большей выборке с использованием глубокого фенотипированием клинических характеристик ангедонии. Дальнейшее изучение генетического совпадения ангедонии и соматических заболеваний может помочь в понимании взаимосвязи этих заболеваний с психическими расстройствами.
Данное исследование, по своей сути являясь больше фундаментальным, нежели клиническим, может быть полезным в популяционном генетическом скрининге и поиске новых препаратов как для лечения ангедонии, так и расстройств, которые проявляются ею. Например, наша находка относительно витамина K и его влияния на экспрессию генов, связанных с ангедонией, может послужить важной мотивацией для проведения рандомизированных клинический испытаний данного вещества в целях аугментации основной терапии депрессии, биполярного расстройства или шизофрении.
