По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), каждый шестой человек в мире умирает от рака. При этом лучевая терапия — один из наиболее распространенных способов борьбы с раком — оказывается не всегда эффективна. Это связано с тем, что для уничтожения раковых клеток этим способом нужен кислород, тогда как в местах новообразований создаются зоны, где его мало — гипоксические регионы. Они возникают из-за того, что в раковых клетках накапливаются аскорбиновая кислота, глутатион и аминокислота цистеин, — они мешают кислороду проникать в эти области.
Альтернативой лучевой терапии служит точечная (таргетная) терапия. В рамках этого подхода границы опухоли сначала определяют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), а затем в нужную область «доставляют» лекарство — некий токсичный препарат, который уничтожает раковые клетки. Для доставки могут использоваться кобальтовые комплексы — сложные химические соединения из многих элементов помимо кобальта, — а в качестве токсичного препарата — эскулетин, вещество, которое содержится в листьях цикория. Лабораторные исследования показали, что кобальтовые комплексы достигают области с недостатком кислорода, после чего распадаются и высвобождают противораковый препарат. Доставить лекарство непосредственно к новообразованию важно, потому что эскулетин токсичен не только для раковых, но и для здоровых клеток. Однако исследования на людях показали, что, так как обмен веществ в живом организме более сложный, чем у изученных в лаборатории клеточных культур, противораковый препарат в таких комплексах высвобождался не всегда. Это означает, что нужно найти другой состав кобальтовых комплексов, у которых скорость и эффективность высвобождения будет выше.
Ученые из Института элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН (Москва), Научно-исследовательского института морфологии человека имени академика А.П. Авцына (Москва) и Университета Барселоны (Испания) синтезировали новый кобальтовый комплекс с противораковым препаратом эскулетином. Для этого авторы взяли простое органическое соединение, модифицировали его, добавив химический фрагмент-модификатор, «построенный» из атомов кислорода, углерода и водорода, и химическим путем соединили с солью кобальта и эскулетином. Ученые доказали: чем выше скорость реакции разрушения комплекса, тем больше шансов, что эскулетин высвободится именно в гипоксическом регионе опухоли. У полученного соединения скорость высвобождения препарата оказалась в 15 раз выше, чем у исследованных ранее.
Графическое резюме исследования. Источник: Khakina et al / Dalton Transactions, 2025
Авторы проверили, работает ли комплекс в условиях гипоксии. Для этого в колбу, заполненную аргоном, добавили растворенную аскорбиновую кислоту, нагрели смесь до 40℃ (что близко к температуре тела человека) и отслеживали, как в таких условиях кобальтовый комплекс разлагается и высвобождает эскулетин. Оказалось, что за две минуты комплекс высвободил 90% препарата.
Затем исследователи добавили полученный кобальтовый комплекс к культурам мышиных и человеческих опухолевых клеток. Оказалось, что его эффективность по уничтожению раковых клеток в условиях недостатка кислорода в 1,5 раза выше, чем у чистого эскулетина. В то же время в условиях достаточного количества кислорода — их смоделировали, добавив препарат к здоровым клеткам в присутствии атмосферного количества кислорода, — эскулетин не высвобождается.
Часть коллектива авторов, включая руководителя проекта РНФ, у перчаточного бокса, позволяющего проводить синтез и исследования в отсутствие кислорода. Источник: Юлия Нелюбина
Чтобы понять, что нужно сделать с простым органическим соединением, входящим в состав кобальтового комплекса, чтобы эскулетин высвобождался быстрее, ученые провели аналогичное исследование для комплексов с похожими соединениями, но уже содержащими другие химические фрагменты-модификаторы. Оказалось, что знание параметра, используемого химиками для описания «силы» таких фрагментов-модификаторов, позволяет предсказывать скорость высвобождения лекарственного препарата.
«Мы предполагаем, что обнаруженные нами закономерности помогут другим научным группам оптимизировать свойства уже получаемых ими противораковых препаратов. Сейчас мы работаем и над другими проектами, например, связанными с магнитными материалами и катализом. С этой работой их объединяет использование спектроскопии ядерного магнитного резонанса для изучения соответствующих веществ и материалов», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Юлия Нелюбина, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник группы исследования молекулярных материалов Института элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова.
