Исследователи из Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ с коллегами из других институтов изучили вещество, которое предотвращает ухудшение двигательных навыков при тяжелом мышечном заболевании. Потенциально это соединение может лечь в основу безопасных и эффективных стратегий лечения спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (СЦА 1). Это генетическое заболевание связано с накоплением в клетках мозжечка — отдела мозга, отвечающего за координацию движений и речь, — неправильно «свернутого» белка атаксина-1. Его мутантная форма токсична для нейронов, что приводит к нарушениям походки, координации движений и постепенной утрате двигательных функций.
Как рассказали ученые, для лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных с мутацией атаксина-1, применяется препарат мемантин. Он способен замедлять гибель нервных клеток, но у него есть побочный эффект: он нарушает отдельные важные пути передачи сигналов между нейронами. В результате у пациентов может усиливаться шаткость движений, что ограничивает возможность его использования при спиноцеребеллярных атаксиях. Поэтому ученые ищут новые лекарства для борьбы с этим заболеванием.
Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа — редкое заболевание, его распространенность оценивают примерно в один-два случая на 100 тыс. человек, но по тяжести оно относится к очень серьезным наследственным нейродегенеративным болезням. Она наследуется по доминантному типу, то есть в семье риск передачи мутации детям может быть высоким.
Специалисты исследовали вещество Ro25-6981. Более ранние работы показали, что оно избирательно блокирует определенные рецепторы к глутамату — ключевой сигнальной молекуле на поверхности нервных клеток. Именно они массово активируются при спиноцеребеллярной атаксии, что приводит к повреждению и гибели нейронов. Поэтому авторы предположили, что блокада этих рецепторов может снизить нейродегенерацию, вызванную заболеванием.
В экспериментах ученые использовали мышей, которым в мозжечок искусственно вводили ген, отвечающий за синтез мутантного атаксина-1. У модельных животных развивались характерные симптомы: нарушение координации движений и гибель клеток мозжечка.
В течение четырех недель части грызунов ежедневно вводили в брюшную полость препарат Ro25-6981. Оказалось, что тестируемое вещество предотвратило гибель нейронов и нарушения в путях передачи сигналов, отвечающих за двигательную обучаемость и пластичность мозга. В результате у животных улучшились подвижность и координация движений.
В дальнейшем специалисты планируют детально изучить эффект от длительного введения Ro25-6981 на тревожность и запоминание новой информации.— В отличие от существующих препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, Ro25-6981 действует более точечно и потому не нарушает нормальную передачу сигналов между нейронами и не приводит к побочным эффектам. Благодаря этому он может рассматриваться в качестве основы для нового подхода к лечению СЦА 1, — рассказал доктор медицинских наук, старший научный сотрудник КрасГМУ Антон Шуваев.
Если представить, что нейроны мозжечка — это проводка в системе управления нашим движением, то при СЦА 1 токсичный белок атаксин-1 создает в них постоянное «короткое замыкание», вызывая перевозбуждение, объяснила молекулярный биолог Арина Холькина. Существующий препарат мемантин «выключает» всю проводку в «электрическом щитке» мозжечка — нейроны погибают медленнее, но полезные сигналы тоже гаснут, поэтому шаткость походки не уходит, а может даже усиливаться.
Обычно лекарства способны лишь замедлить болезнь, то есть пациент всё равно слабеет, просто медленнее. Здесь же мыши начали двигаться увереннее — это очень сильный результат исследовательской работы. Кроме того, ученые заметили, что у животных улучшилась память и снизилась тревожность, отметила Арина Холькина.— Ученые из Красноярска пошли более ювелирным путем. Вещество Ro25-6981 — это не рубильник, а точечный предохранитель: оно выключает только те рецепторы, которые «искрят» при болезни, и не трогает здоровые пути передачи сигналов. В итоге у мышей остановилась гибель нейронов, и координация улучшилась. Произошло то, что редко случается при нейродегенеративных болезнях — не просто перестало становиться хуже, а стало лучше, — подчеркнула специалист.
Подходы к лечению наследственных атаксий сейчас активно развиваются. Есть примеры малых молекул, которые изучаются при редких нейродегенеративных заболеваниях, включая атаксии, рассказал «Известиям» руководитель центра превосходства «Персонифицированная медицина» Казанского (Приволжского) федерального университета Альберт Ризванов. Параллельно развивается направление генной терапии.
В исследовании принимали участие сотрудники Сибирского федерального университета (Красноярск), Института биофизики СО РАН (Красноярск), Образовательного центра «Сириус» (Сочи), Красноярской областной клинической больницы и Бристольского университета (Великобритания). Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда совместно с Красноярским краевым фондом науки, опубликованы в журнале Cell Death Discovery.— Но для доминантных заболеваний, таких как СЦА 1, создать генный препарат гораздо сложнее, чем для аутосомно-рецессивных болезней вроде спинальной мышечной атрофии, где достаточно доставить рабочую копию гена. Здесь нужно решить две задачи: сначала безопасно подавить синтез токсичного мутантного белка, а затем аккуратно восстановить нормальный уровень атаксина-1 за счет доставки функциональной копии гена. Именно такой подход мы разрабатываем в Казанском федеральном университете, и новые данные о механизмах повреждения нейронов помогают точнее выбирать мишени и комбинации будущей терапии, — сказал ученый
