Павел Волчков и Нина Тикунова о развитии персонализированной медицины и решений для лечения острых инфицированных ран

Павел Волчков: «Чтобы не делать с нуля лекарство для каждого пациента отдельно, нужно реализовывать платформенные подходы»

Мы живем в эпоху, когда обладаем ультрасовременными технологическими возможностями и при этом в значительной степени продолжаем использовать медицинские решения, разработанные еще в прошлом веке. Во многом это связано с особенностями медицинской системы: ее консервативностью и базовым принципом «не навреди». Этот принцип чрезвычайно важен, однако иногда он приводит к тому, что бездействие оказывается предпочтительнее активного внедрения новых технологий.

Создание и внедрение лекарственных препаратов — крайне длительный процесс. Разработка нового лекарства занимает не годы, а десятилетия. Поэтому многие препараты, зарегистрированные и используемые сегодня во всем мире, были созданы на основе исследований, начатых десятилетия назад. С одной стороны, это объясняется необходимостью тщательной проверки безопасности и эффективности, с другой — существующая регуляторная система существенно замедляет внедрение инноваций.

Источник: Наталья Арефьева

Традиционная фармацевтическая модель основана на создании так называемых универсальных препаратов — лекарств, предназначенных для очень широких групп пациентов. Такие препараты применяются десятками и сотнями миллионов людей. В качестве примера можно вспомнить вакцины, разработанные крупными фармацевтическими компаниями: они создавались именно как универсальные решения. Подобный подход по-прежнему доминирует в современной фармацевтике. Однако у универсальных препаратов есть фундаментальное ограничение: они неизбежно являются компромиссными. Они могут быть относительно эффективны для многих пациентов, но редко оказываются оптимальными для конкретного человека. Именно поэтому современная медицина постепенно движется в сторону персонализированных решений.

Особенно хорошо эта тенденция заметна в онкологии. То, что раньше объединялось под общим диагнозом «рак молочной железы», сегодня разделяется на множество подтипов. Каждый из них имеет собственные молекулярные особенности, поэтому эффективные для одной категории пациентов препараты могут быть совершенно бесполезны для другой. В связи с этим современная фармацевтика все активнее идет по пути дробления крупных нозологий на более узкие подгруппы и разработки терапий, направленных на конкретные молекулярные механизмы заболевания.

Этот процесс тесно связан с развитием диагностических технологий. Современные методы, такие как высокопроизводительное секвенирование и пространственная транскриптомика, позволяют анализировать опухоли на уровне отдельных клеток. Если раньше опухоль рассматривалась как нечто однородное, то теперь становится понятно, что она представляет собой сложную систему из множества клеточных клонов с различными генетическими и функциональными характеристиками. Такая детализированная диагностика открывает путь к созданию более точных и эффективных методов лечения.

Тем не менее, развитие персонализированной медицины сталкивается с серьезными экономическими и регуляторными ограничениями. Производство препаратов для небольших групп пациентов или даже для одного человека — так называемых ультраорфанных случаев — практически не вписывается в существующую модель фармацевтического бизнеса. По действующим правилам, любой препарат должен пройти полный цикл доклинических и клинических исследований, прежде чем получит регистрационное удостоверение и сможет быть официально применен. Но если лекарство создается для одного конкретного пациента, то после его использования проводить масштабные клинические исследования становится бессмысленно: фактически больше некому будет его назначать. В результате возникает парадоксальная ситуация: технологии для создания высокоперсонализированных терапий уже существуют, но экономические механизмы их внедрения практически отсутствуют. Инвесторы не готовы финансировать проекты, которые не имеют понятной модели окупаемости, а фармацевтические компании продолжают ориентироваться на разработку препаратов для максимально широких рынков.

Источник: авторы исследования

Чтобы не делать с нуля лекарство для каждого пациента отдельно, нужно реализовывать платформенные подходы — технологии, которые позволяют быстро создавать персонализированные препараты на основе единой технологической базы. В частности, в области генной терапии ведется работа над системами, позволяющими разрабатывать индивидуальные терапевтические решения с использованием универсальных технологических платформ. Такие платформы могут существенно сократить время и стоимость разработки новых лекарств. 

Наш коллектив при поддержке РНФ создает такие платформенные решения. Мы занимаемся разработкой технологий для персонализированной генной терапии наследственных заболеваний. Наша задача — придумать инструменты, которые позволят точно доставлять терапевтические гены в нужные клетки и проверять их эффективность на моделях человеческих тканей. Мы уже разработали библиотеку вирусных векторов на основе аденоассоциированных вирусов, которые дают возможность управлять работой терапевтических генов именно в тех тканях, где это необходимо, например в клетках сетчатки или надпочечников. Так, мы создали и оптимизировали несколько вариантов генетических конструкций с флуоресцентным маркером, которые используются для быстрой проверки работы этих систем доставки.

Параллельно мы разработали лабораторные модели заболеваний, в том числе болезни сетчатки глаза. Для этого из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с мутациями в нужном гене мы вырастили трехмерные органоиды сетчатки — структуры, воспроизводящие основные типы клеток настоящей сетчатки. Кроме того, мы создали экспериментальные вирусные векторы нового типа с повышенной безопасностью. 

В совокупности полученные результаты формируют технологическую платформу: у нас есть инструменты доставки генов, модели заболевания человека и системы для тестирования эффективности терапии. Это позволяет перейти к следующему этапу — разработке персонализированных генотерапевтических решений для лечения наследственных заболеваний.

Нина Тикунова: «Советские ученые и клиницисты разработали основные подходы к фаготерапии, сегодня мы лишь “осовременили” их»

Проблема антибиотикорезистентности осознается обществом и руководством страны как серьезная угроза для здравоохранения. Снижается эффективность лечения пациентов с инфекциями, вызванными устойчивыми к лекарствам микробами, терапия требует более серьезных финансовых затрат, а в случае инвалидизации пациентов растет нагрузка на систему социальной защиты. В 2024 году в России разработали Федеральную научно-техническую программу по противодействию резистентности микроорганизмов, рассчитанную на 2025–2030 годы.

Сегодня усилия научного сообщества направлены на фундаментальные исследования механизмов возникновения и распространения такой устойчивости микробов, а также разработку новых антимикробных препаратов, методов и технологий лечения, улучшенных средств диагностики антибиотикорезистентных агентов.

Надо понимать, что еще к началу 1940-х годов советские ученые и клиницисты разработали основные подходы к фаготерапии. Мы лишь «осовременили» их с учетом возможностей нынешней диагностики и клинической практики.

В этом нам помогают достижения науки, в первую очередь доступность полногеномного секвенирования фагов и возбудителей инфекции. Это позволяет быстро определить применимость фага для терапии, а также мощность защитных систем бактериального возбудителя, направленных против фагов и антибиотиков. Причем сам профиль антибиотикорезистентности бактериального возбудителя определяется с помощью относительно простого теста, но генетическая подоплека — на основе геномных данных.

Слева — исследуемые образцы, справа — магистрант НГУ София Иванова за работой. Источник: пресс-служба ИХБФМ СО РАН

Еще одним инструментом для работы является синтетическая биология, которая позволяет создавать новые фаги, чем наша лаборатория также занимается сегодня.

При поддержке Фонда мы разрабатываем новые раневые покрытия для медицинского применения, в частности для лечения инфицированных ран. Для этого исследуем совместимость разных композиций гидрогелей с потенциально терапевтическими фагами разного строения. Дело в том, что систематических исследований гидрогелей с разными фагами, насколько нам известно, в мире не проводили. 

Кроме того, нами движет простое научное любопытство — хочется найти фагов к тем возбудителям, которые в мире пока неизвестны.

Уже в ходе первых месяцев выполнения проекта нам удалось подобрать гидрогель с фагами, который бы подходил для лечения острых инфицированных ран. Причем такой гидрогель может содержать антибиотики и анальгетики. Кстати, нам удалось показать «неудачность» некоторых коммерческих гидрогелей, которые используются для этих целей. Нашим партнером выступает Институт неотложной и восстановительной хирургии имени В. К. Гусака из Донецка. Созданный для лечения травм шахтеров, сегодня институт лечит и полевых раненых. Благодаря партнеру мы располагаем данными о возбудителях, встречающихся в так называемых острых ранах.

Наши более ранние исследования по грантам РНФ уже выходили за пределы лаборатории: впервые в мире прошло клиническое исследование применения фаготерапии в комплексе с антибиотиками при лечении перипротезной инфекции после протезирования тазобедренного сустава. Как и ожидалось, это исследование доказало большие возможности комплексного применения бактериофагов и этиотропных антибиотиков. Причем антибиотики подбирались под конкретного пациента.

Ведущий инженер лаборатории Татьяна Ушакова. Источник: пресс-служба ИХБФМ СО РАН

В России до сих пор существуют бюрократические препоны на пути выхода фаговых препаратов на рынок. О необходимости их устранения уже дважды за последнее время говорил Президент России Владимир Путин. В случае решения этих вопросов в ближайшие 5–10 лет все имеющиеся наработки пилотных исследований в области фаготерапии выльются к проведению ряда серьезных клинических исследований. Также, полагаю, появится больше работ по созданию и применению синтетических фагов. Кроме того, будут расширены исследования, направленные на воздействие фагов на иммунную систему пациента и на понимание механизма редкого антагонистического действия фагов и антибиотиков.