Грипп представляет собой высоко контагиозное заболевание человека. Пандемия гриппа А(H1N1) характеризовалась широким охватом населения многих стран мира, тяжелым клиническим течением и высокой летальностью. Таким образом, разработка новых противовирусных агентов является одной из важнейших задач медицинской химии.
Хромоны являются важным классом кислородсодержащих гетероциклических соединений, проявляющих интересную и разнообразную биологическую активность. Но в настоящее время полифторированные хромоны мало изучены по причине недоступности их предшественников – полифторированных 2-гидроксиацетофенонов (наличие большого числа акцепторных заместителей в ароматическом кольце затрудняет протекание перегруппировки Фриса – основного метода синтеза этого класса соединений).
Ученые из Института органической химии имени Н. Н. Ворожцова (Новосибирск) разработали и реализовали подход к получению фторированных о-гидроксиацетофенонов и на их основе был синтезирован ряд новых биологически ценных фторированных 2-арилхроман-4-онов и их 3-арилиденовых производных.
В результате ученые получили 35 производных флаванона, различающихся по строению и содержащих от 1 до 12 атомов фтора в структуре. Эти соединения были протестированы на цитотоксичность и противовирусную активность в отношении вируса гриппа А. Фторированные флаваноны проявили значительную активность в отношении вируса гриппа A (H1N1).
Анализ зависимостей структура – активность показал, что как расположение атомов фтора, так и наличие халконового фрагмента в хромоновом каркасе играют важную роль в определении противовирусных свойств гетероциклов, в то время как заместители в арильных фрагментах в основном влияют на токсичность молекул. Минимальную токсичность продемонстрировали флаваноны, содержащие 4-трифторметильный заместитель в арильных фрагментах. Наиболее перспективным соединением-лидером оказался 2-арилхроман-4-он, имеющий 6,8-дифторзамещенный каркас; он продемонстрировал низкую токсичность (CC50 > 915 μM) и высокую ингибирующую активность по отношению к вирусу гриппа A (H1N1) (IC50 = 6 μM). Более того, он был активен против филогенетически различных вирусов гриппа A(H5N2) и гриппа B.
«Мы считаем, что фторированные 2-арил-хроман-4-оны являются достойными кандидатами для дополнительного изучения, поскольку для создания новых более эффективных противовирусных агентов на их основе необходимо выяснить точный механизм их действия», – рассказала руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Политанская Лариса, доктор химических наук, заведующая лабораторией изучения нуклеофильных и ион-радикальных реакций Института органической химии СО РАН.
