«Мы ввели в органические соединения гидроксильную группу, что не так просто. В природе такие реакции — обычное дело, но в органическом синтезе они встречаются редко и требуют использования сложных катализаторов. Наличие гидроксильной группы придает молекулам разнообразные полезные свойства. Например, с точки зрения биологической может проявлять противовирусную или антиоксидантную активности как различные природные флавоноиды. С другой стороны, эта группа ответственна за многие физические свойства и, к примеру, позволяет нам защищаться от солнца в жаркие летние дни», — поясняет соавтор разработки, доцент кафедры органической химии и высокомолекулярных соединений УрФУ Дмитрий Обыденнов.
Новый метод, который изобрели ученые УрФУ, легко масштабируем, довольно простой и селективный (получается конкретное соединение без массы дополнительных побочных), а также требует использования обычного пероксида водорода. Кроме того, найденное превращение является переключаемым и, изменяя условия, можно получать широкий ряд сложных соединений. Как утверждают ученые, особенность и новизна заключаются в том, что происходит не просто окисление пиронов и получение новых кислородсодержащих гетероциклов, а существенная перестройка самого гетероцикла (органические соединения, в состав которых входят атомы как минимум двух различных соединений).
«Наша задача — с помощью реакций окисления выйти на молекулы, которые содержат фрагмент дикетокислоты. Такие структуры способны подавлять активность вирусов (ингибировать металлоферменты) за счет связывания с катионами металлов, — добавляет Дмитрий Обыденнов. — Так как химия дикетокислот остается однообразной, мы планируем с помощью поиска новых реакций и новых реагентов выйти на ранее неизвестные дикетокислоты, которые нельзя получить известными методами. За счет иной геометрии и расположения координирующих центров молекулы будут отличаться своим взаимодействием с ферментами, что может привести к созданию новых веществ с высокой противовирусной активностью».
По словам ученых, сегодня химия лекарственных соединений активно развивается в этом направлении: разработчики уделяют пристальное внимание гетероциклическим дикетокислотам, которые зарекомендовали себя как вещества с привлекательной противовирусной активностью. Так, за последние лет 10 опубликовано более тысячи патентов по этому направлению и зарегистрировано четыре новых лекарственных соединения.
«С химией данных соединений активно работают крупные фармацевтические компании всего мира. Нам приходится постоянно прорабатывать большой объем патентной и научной литературы, чтобы распространить наши превращения на предшественники лекарственных соединений. И это оказывается сложной задачей, так как методики в работах обычно плохо воспроизводятся. Приходится осуществлять поиск условий с нуля, чтобы запустить реакции. Хотя это требует больших затрат сил, думаю, данное направление является важным для развития химии лекарственных соединений на основе дикетокислот у нас в стране», — поясняет Дмитрий Обыденнов.
Ученые провели первые исследования и получили разные гидроксилированные гетероциклы, в том числе флавонолы (ближайшие родственники природных флавоноидов). Кроме того, обнаружили, что эти молекулы не токсичны, соответственно, не навредят организму. Хотя, как отмечают ученые, предстоит провести немало исследований и опытов, прежде, чем удастся выйти на новые лекарственные соединения.
«С помощью молекулярного докинга мы предварительно изучили 400 возможных структур на предмет связывания с ВИЧ интегразой, чтобы выявить дальнейшие оптимальные методы функционализации. И некоторые структуры себя действительно проявили наравне с известной лекарственной молекулой, долутегравиром, хотя пока только на теоретическом уровне», — поясняет Дмитрий Обыденнов.
Полученные результаты — начальный этап, добавляют химики. В ближайших планах ученых — продолжить модификацию полученных структур и исследовать взаимодействие с аминами для получения структурных аналогов лекарственных соединений.
Справка
Дикетокислоты — это молекулы, которые содержат фрагмент 2,4-дикетобутановой кислоты. К ряду этих соединений относятся современные ингибиторы ВИЧ интегразы, такие как долутегравир, биктегравир, каботегравир, а также РНК-зависимой РНК-полимеразы гриппа (балоксавир марбоксил). Механизм действия основан на координации с двумя катионами металлов, находящихся в активном центре фермента.
Пироны — важные классы кислородсодержащих гетероциклических соединений, которые широко распространены в природе. Они проявляют различную полезную биологическую активность: противоопухолевую, антиоксидантную, противовирусную, противогрибковую и др. Их активно используют в качестве исходных реагентов для синтеза молекул для нужд фармацевтики и косметологии, а также получения функциональных материалов.
