Лиганды ионных каналов с уникальной селективностью

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-44-01015

НазваниеЛиганды ионных каналов с уникальной селективностью

Руководитель Василевский Александр Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №39 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (FWO)

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова ионные каналы, потенциал-чувствительные каналы, калиевые каналы, натриевые каналы, гетеромер, пейсмейкер, лиганд, блокатор, модулятор, нейротоксин, ядовитые животные, паукообразные

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Ионные каналы контролируют проницаемость клеточных мембран для ионов и лежат в основе таких явлений как потенциал покоя и потенциал действия. Эти мембранные белки играют ключевую роль во множестве физиологических процессов, например, секреции гормонов, сокращении мышц, биении сердца, передаче нервных сигналов. Неудивительно поэтому, что ионные каналы, с одной стороны, являются мишенью разнообразных природных и искусственно созданных соединений, с другой стороны, их дисфункция приводит к различным заболеваниям. Изучение функций и свойств ионных каналов и разработка лекарств для лечения недугов, связанных с их неправильной работой, неразрывно связаны с использованием селективных лигандов – соединений, способных специфично связываться с определенными ионными каналами и изменять их активность. Поиск и характеристика новых лигандов – актуальная задача, поскольку в настоящее время для множества ионных каналов, играющих важную роль в физиологии человека не известно селективных модуляторов; кроме того, растет число описанных заболеваний, фармакологической мишенью в которых являются ионные каналы. Пожалуй, наиболее важным источником лигандов ионных каналов случат природные яды, в составе которых обнаруживаются разнообразные нейротоксины. В свою очередь, среди нейротоксинов особое место занимают вещества белковой природы, характеризующиеся наибольшей селективностью и аффинностью по отношению к их мишеням. Лаборатория молекулярных инструментов для нейробиологии ИБХ РАН и лаборатория токсикологии и фармакологии Лёвенского университета сотрудничают уже много лет, в фокусе исследований обеих лабораторий – поиск и характеристика новых лигандов ионных каналов. При этом российский и бельгийский коллективы дополняют друг друга ключевыми компетенциями. Российская лаборатория владеет одной из самых крупных коллекций животных ядов в мире и специализируется в выделении, очистке, определении структуры токсинов и получении рекомбинантных аналогов. Бельгийская лаборатория является ведущим центром по исследованию ионных каналов методами электрофизиологии, в ее распоряжении обширная коллекция генов ионных каналов человека и других животных. В результате взаимовыгодного сотрудничества в соавторстве опубликовано 12 статей в престижных международных журналах. Предлагаемый проект в случае поддержки позволит использовать накопленный задел, вывести наше взаимодействие на новый уровень и взяться за решение принципиально новых и масштабных научных задач. В рамках проекта мы планируем получить селективные лиганды важных фармакологических мишеней, ионных каналов, имеющих принципиальное значение для физиологии человека. Известно, что в нервной системе потенциал-чувствительные калиевые каналы, определяющие нисходящую фазу потенциала действия, представлены в основном гетеромерами различных порообразующих альфа-субъединиц; другие калиевые каналы, например, кальций-зависимые, тоже часто присутствуют в виде гетеромеров. Однако традиционно лиганды этих каналов тестируются на панели гомомерных каналов, не соответствующих тем каналам, что имеют место in vivo. Мы предполагаем получить соединения, способные распознавать определенные гетеромерные каналы. Пейсмейкерная активность синоатриального узла обусловлена экспрессией активируемых гиперполяризацией и циклическими нуклеотидами каналов (HCN); мы планируем получить селективные лиганды этих белков. Третья группа каналов, которой будет уделено особое внимание, это потенциал-чувствительные натриевые каналы, определяющие восходящую фазу потенциала действия. Существующая классификация их полипептидных лигандов основана на селективности их действия по отношению к каналам насекомых или млекопитающих. Мы намерены получить лиганды, специфичные в отношении отдельных изоформ натриевых каналов млекопитающих. В результате выполнения проекта будут получены селективные лиганды гетеромерных калиевых каналов, HCN каналов и изоформ натриевых каналов. Это существенно обогатит имеющийся в настоящее время у нейробиологов инструментарий, позволит лучше исследовать свойства и физиологическую роль указанных ионных каналов. Новые лиганды могут быть использованы в дальнейшем для создания лекарств.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Фонс С., Ледсгаард Л., Николаев М.В., Василевский А.А., Соренсен С.В., Шевалье М.К., Фибиг М., Лаустсен А.Х. Discovery of a recombinant human monoclonal immunoglobulin G antibody against α-latrotoxin from the Mediterranean Black Widow spider ( Latrodectus tredecimguttatus) Frontiers in Immunology, 11, 587825 (год публикации - 2020)
10.3389/fimmu.2020.587825

2. Черных М.А., Кульдюшев Н.А., Пеньёр С., Беркут А.А., Титгат Я., Ефремов Р.Г., Василевский А.А., Чугунов А.О. Производное нейротоксина скорпиона BeM9, селективное в отношении потенциал-чувствительных натриевых каналов насекомых Биоорганическая химия (год публикации - 2021)

3. Табакмахер В.М., Кузьменков А.И., Гиголаев А.М., Пиньейро-Жуниор Э.Л., Пеньёр С., Ефремов Р. Г., Титгат Я., Василевский А.А. Искусственный пептидный лиганд калиевого канала KV1.1 с высокой селективностью Журнал эволюционной биохимии и физиологии (год публикации - 2021)

4. Табакмахер В.М., Гиголаев А.М., Пеньёр С., Крылов Н.А., Титгат Я., Чугунов А.О., Василевский А.А., Ефремов Р.Г. Potassium channel blocker crafted by α-hairpinin scaffold engineering Biophysical Journal, Volume 120, Issue 12, Pages 2471-2481 (год публикации - 2021)
10.1016/j.bpj.2021.04.020

5. Гиголаев А.М., Лушпа В.А., Пиньейро-Жуниор Э.Л., Табакмахер В.М., Пеньёр С., Игнатова А.А., Феофанов А.В., Ефремов Р.Г., Минеев К.С., Титгат Я., Василевский А.А. Artificial pore blocker acts specifically on voltage-gated potassium channel isoform KV1.6 Journal of Biological Chemistry, Volume 298, Issue 11, 102467 (год публикации - 2022)
10.1016/j.jbc.2022.102467

6. Кузьменков А.И., Пеньёр С., Насбург Ю.А., Минеев К.С., Николаев М.В., Пиньейро-Жуниор Э.Л., Арсеньев А.С., Вульф Х., Титгат Я., Василевский А.А. Apamin structure and pharmacology revisited Frontiers in Pharmacology, 13, 977440 (год публикации - 2022)
10.3389/fphar.2022.977440

7. Гиголаев А.М., Пиньейро-Жуниор Э.Л., Пеньёр С., Титгат Я., Василевский А.А. Высокоаффинный KV1.2-селективный пептид Журнал эволюционной биохимии и физиологии, том 108, № 12, стр. 1-12 (год публикации - 2022)
10.31857/S0869813922120056

8. Гиголаев А.М., Табакмахер В.М., Пеньёр С., Титгат Я., Василевский А.А. Оптимизация структуры α-гарпинина, блокирующего калиевые каналы KV1.3 Журнал эволюционной биохимии и физиологии, том 109, № 1 (год публикации - 2023)

Публикации