Роль цитокинов и субпопуляций В-лимфоцитов в образовании каталитических аутоантител

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-15-00162

НазваниеРоль цитокинов и субпопуляций В-лимфоцитов в образовании каталитических аутоантител

Руководитель Бунева Валентина Николаевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №45 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология

Ключевые слова каталитически активные антитела, цитокины, В-лимфоциты, рассеянный склероз, системная красная волчанка, шизофрения, человек, мышь, экспрессия генов

Код ГРНТИ76.03.55 76.29.51 76.29.52

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Исследование механизмов регуляции гуморального иммунного ответа, а также их нарушений, приводящих к развитию аутоиммунных заболеваний, являются фундаментальной задачей иммунологии. Данный проект предполагает исследование роли различных цитокинов в регуляции продукции аутоантител плазматическими клетками. Особое внимание в проекте будет уделено исследованию роли цитокинов в образовании каталитических антител, или абзимов. В нашей лаборатории ранее показано, что появление каталитических антител среди всего пула аутоантител организма является четким и достоверным признаком аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, системная красная волчанка и др. (см. обзоры Buneva V.N., Nevinsky G.A., 2000–2019). В недавних работах нашей лаборатории на мышиных моделях показано, что образование каталитических антител связано с нарушением профиля дифференцировки стволовых кроветворных клеток костного мозга (Aulova K.S. et al. J. Cell. Mol. Med., 2017, 2018). Тонкая регуляция процессов созревания кроветворных клеток, дифференцировки В-лимфоцитов в сторону плазматических клеток, а также продукции иммуноглобулинов осуществляется за счет различных цитокинов (Moudgil K.D. et al. J Interf Cytok Res. 2011; Smulski C. R., Front Immunol, 2018). Ключевыми цитокинами, участвующими в поддержании жизнеспособности плазматических клеток и стимулирующими секрецию иммуноглобулинов, являются белки APRIL (A proliferation-inducing ligand), BAFF (B-cell activating factor), а также IL-2, IL-6 и IL-21 (Jackson D. A., et al. Biomolecules, 2015). По нашему мнению, нарушение цитокиновой регуляции играет важную роль в увеличении продукции аутоантител, а также каталитических антител. А нарушение цитокиновой регуляции может приводить к нарушению передачи транскрипционных сигналов (BLIMP-1, IRF4 и XBP1), регулирующих дифференцировку лимфоцитов и продукцию иммуноглобулинов (Tellier, J., et al. Nat Immunol, 2016). Каталитические антитела описаны более 30 лет назад, однако до настоящего времени не установлено происхождение плазматических клеток, продуцирующих каталитические антитела, что является важнейшей иммунологической задачей. В данном проекте планируется особое внимание уделить В1-лимфоцитам, поскольку В1-клеткам отводится важная роль при аутоиммунных заболеваниях. B1-лимфоциты проявляют уникальные фенотипические и функциональные характеристики, которые отличают их от обычных B2-клеток. Плазматические клетки, происходящие из В1-лимфоцитов – это особая субпопуляция В-клеток, продуцирующих полиспецифичные и низкоаффинные естественные (природные) АТ, против антигенов вирусного и бактериального происхождения (Baumgarth N. Nat Rev Immunol, 2011). В1-лимфоциты являются частью врожденной иммунной системы, поскольку у них нет иммунологической памяти, и они непрерывно в течение всей жизни синтезируют естественные антитела даже без антигенной стимуляции (Baumgarth, N. J Immunol, 2017). Согласно последним данным, TLR-опосредованная активация В1-клеток приводят к быстрому усилению продукции защитных естественных антител (IgM, IgG) (Savage H. P. et al. eLife, 2019). Таким образом, В2-клетки продуцируют высокоспецифичные антитела, в то время как В1-лимфоциты синтезируют неспецифические полиспецифичные низкоаффинные антитела, против различных антигенов. Низкое сродство к антигену и полиспецифичность является важным специфическим свойством каталитических антител. Гипотезой, на проверку которой направлен данный проект, является предположение, что именно плазматические клетки, происходящие из В1-клеток, могут являться основным источником каталитических антител, а нарушения в цитокиновой регуляции дифференцировки В1-лимфоцитов и других клеток являются важным этиопатогенетическим фактором, приводящим к развитию аутоиммунных заболеваний. В процессе реализации проекта планируется решить две основные задачи: 1) идентифицировать цитокины, участвующие в регуляции образования каталитически активных аутоантител при рассеянном склерозе и других заболеваниях; 2) выявить субпопуляции В-лимфоцитов, продуцирующих каталитические антитела, а также изучить влияние различных факторов на продукцию антител на мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Детальное понимание процессов, связанных как с правильной регуляцией, так и с дисрегуляцией продукции иммуноглобулинов, имеет первостепенное значение для будущей разработки новых методов лечения аутоиммунных заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Ермаков Е.А., Невинский Г.А., Бунева В.Н. Immunoglobulins with non-canonical functions in inflammatory and autoimmune disease states International Journal of Molecular Sciences, V. 21, P. 5392 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21155392

2. Ермаков Е., Бунева В.Н., Смирнова Л.П., Иванова С., Невинский Г. Catalytic immunoglobulins as a marker of the humoral immune system pathology in schizophrenia European Neuropsychopharmacology, V. 40. ,S. 1., P. S303-S304 (год публикации - 2020)
10.1016/j.euroneuro.2020.09.393

3. Ермаков Е.А., Кабирова Э.М., Сизиков А.Е., Бунева В.Н., Невинский Г.А. IgGs-Abzymes from the Sera of Patients with Systemic Lupus Erythematosus Hydrolyzed miRNAs Journal of Inflammation Research, V. 13, P. 681-699 (год публикации - 2020)
10.2147/JIR.S258558

Публикации

1. Ермаков Е.А., Кабирова Э.М., Бунева В.Н., Невинский Г.А. IgGs-Abzymes from the Sera of Patients with Multiple Sclerosis Recognize and Hydrolyze miRNAs International Journal of Molecular Sciences, V. 22(6), P. 2812-2832 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22062812

2. Меламуд М.М., Бунева В.Н., Ермаков Е.А. Изменение цитокинового профиля у больных системной красной волчанкой в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы VIII Международная научно-практическая конференция молодых ученых: биофизиков, биотехноло- гов, молекулярных биологов и вирусологов — 2021: Cб. тез. / АНО «Иннов. центр Кольцово». — Новоси- бирск : ИПЦ НГУ, С. 310-311 (год публикации - 2021)

3. Меламуд М.М., Бунева В.Н., Ермаков Е.А. Влияние сопутствующей сердечно-сосудистой патологии на уровень цитокинов при СКВ Материалы Молекулярные основы заболеваний: что молекулярная биология может сделать для современной медицины, ИХБФМ СО РАН, Новосибирск, с. 26-27 (год публикации - 2021)

4. Ермаков Е.А., Меламуд М.М., Бойко А.С., Иванова С.А., Бунева В.Н. Разработка алгоритмов стратификации пациентов с шизофренией на основе иммунных биомаркеров методом кластерного анализа Материалы конференции с элементами школы для молодых ученых. Молекулярные основы заболеваний: что молекулярная биология может сделать для современной медицины - Новосибирск, ИХБФМ СО РАН, 2021, С. 46 (год публикации - 2021)

Публикации

1. Меламуд М.М., Ермаков Е.А., Бойко А.С., Камаева Д.А., Сизиков А.Э., Иванова С.А., Баулина Н.М., Фаворова О.О., Невинский Г.А., Бунева В.Н. Multiplex analysis of serum cytokine profiles in systemic lupus erythematosus and multiple sclerosis International Journal of Molecular Sciences, V. 23, P. 13829 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232213829

2. Ермаков Е.А., Меламуд М.М., Бунева В.Н., Иванова С.А. Immune System Abnormalities in Schizophrenia: An Integrative View and Translational Perspectives Frontiers in Psychiatry, V. 13, P. 880568 (год публикации - 2022)
10.3389/fpsyt.2022.880568

3. Меламуд М.М., Ермаков Е.А., Бойко А.С., Паршукова Д.С., Сизиков А.Э., Иванова С.А., Невинский Г.А., Бунева В.Н. Serum cytokine levels of systemic lupus erythematosus patients in the presence of concomitant cardiovascular diseases Endocrine, Metabolic & Immune Disorders-Drug Targets, V. 22(8), P. 852-861 (год публикации - 2022)
10.2174/1871530322666220304214512

4. Меламуд М.М., Ермаков Е.А., Бойко А.С., Камаева Д.А., Иванова С.А., Невинский Г.А., Бунева В.Н. Дисрегуляция цитокиновой сети у пациентов с рассеянным склерозом Саратовский научно-медицинский журнал, Т. 18, № 1. С. 125-127 (год публикации - 2022)

5. Ермаков Е.А., Меламуд М.М., Бойко А.С., Паршукова Д.А., Сизиков А.Э., Иванова С.А., Невинский Г.А., Бунева В.Н. Multiplex analysis of serum cytokine profiles in patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus The Thirteenth International Multiconference (04–08 July 2022, Novosibirsk, Russia); Abstracts / Institute of Cytology and Genetics, the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences. – Novosibirsk: ICG SB RAS, 2022, P. 785-786 (год публикации - 2022)
10.18699/BGRS/SB-2022-453

6. Меламуд М.М., Ермаков Е.А., Бойко А.С., Камаева Д.А. Концентрация цитокинов и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у больных шизофренией Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: сборник статей по материалам докладов XIX юбилейной научно-практической конференции с международным участием / под ре-дакцией академика РАН Н.А. Бохана. Томск : ООО «Интегральный переплет», 2022 г., c. 311-314 (год публикации - 2022)