КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 19-72-10131
НазваниеСаморапортующие системы адресной доставки противораковых лекарств на основе нанокомпозитов кремния и золота
Руководитель Гонгальский Максим Брониславович, Кандидат физико-математических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва
Конкурс №41 - Конкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 02 - Физика и науки о космосе; 02-204 - Нано- и микроструктуры
Ключевые слова Наноконтейнеры, адресная доставка, мультимодальность, саморапортующие наночастицы, пористый кремний, композитные наноструктуры, комбинационное рассеяние света, гигантское рассеяние света, фотолюминесценция, онкология.
Код ГРНТИ29.19.22
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Задачи разработки интеллектуальных систем доставки лекарств для преодоления нежелательных побочных эффектов и максимизации терапевтической эффективности химиотерапии опухолей - одни из главных в современной медицине. Для этих целей активно используются различные носители лекарств нанометровых размеров (наноконтейнеры). Однако, для достижения максимальных терапевтических эффектов от использования наноконтейнеров необходимо четко знать процессы их взаимодействия с живыми системами, поскольку нанолекарства становятся полноценными участниками физиологии клетки, ее метаболизма. Для максимальной эффективности систем доставки лекарств, мониторинг процессов доставки безусловно должен быть неинвазивным и в то же время многофункциональным: позволять отслеживать миграцию как наноконтейнеров, так и загруженного в них лекарства; обладать высокой чувствительностью и пространственным разрешением; не требовать дополнительной модификации лекарственных препаратов (например, пришивки флуоресцентных молекул); быть универсальным для разных лекарств и разных видов рака; легко транслироваться для задач in vitro и in vivo и применения в клинике.
Настоящий проект направлен на разработку новых мультимодальных систем адресной доставки противораковых препаратов, представляющих из себя наноконтейнеры на основе композитного материала - пористых кремниевых наночастицы (КНЧ), в порах которых находятся осажденные наночастицы золота и противораковые препараты (доксорубицин, паклитаксел, оксалиплатин). Разрабатываемые системы будут обладать уникальной функцией саморапортования (англ. Self-reporting): по изменениям их спектров фотолюминесценции (ФЛ) и комбинационного рассеяния света (КРС) станет возможным рассчитывать количество находящегося в их порах лекарства и стадию биодеградации самих наноконтейнеров в экспериментах iv vitro и in vivo, а в перспективе — и в клинической практике. Также в разрабатываемых системах впервые для мониторинга процессов выхода лекарств будут использованы эффекты гигантского комбинационного рассеяния (ГКР, англ. - surface enhanced Raman spectroscopy, SERS) и поверхностно-усиленной флуоресценции (англ. - surface enhanced fluorescence), чувствительность которых достигает наномолей на литр и не требует использования контрастных агентов.
Использование наночастиц пористого кремния в качестве основы наноконтейнеров обусловлено наличием у этих твердотельных наноматериалов уникальных свойств: доказана их высокая биосовместимость и полная биодеградируемость в нетоксичную кремниевую кислоту; пористая структура наночастиц (значение пористости может достигать до 80% их объема) обеспечивает большую емкость загрузки для эффективной доставки лекарственных препаратов; простота методов модификации поверхности КНЧ обеспечивает достижимость специфической адресной доставки различных препаратов (гидрофобных и гидрофильных лекарств, белков, пептидов, ДНК и проч.) в клетки; наличие у КНЧ эффективной ФЛ дает возможность их использования в качестве контрастных агентов для биовизуализации клеток и тканей; свойства наночастиц выступать в роли фотосенсибилизаторов, сенсибилизаторов высокочастотного электромагнитного поля и терапевтического ультразвука обеспечивают их терапевтические функции.
Разрабатываемые в проекте системы адресной доставки лекарств будут мультимодальными, то есть будут сочетать в себе несколько важных определяющих функций для обеспечения синергетического эффекта их использования в терапии. Так, полученные в работе наноконтейнеры на основе композитных наноструктур пористый кремний/золото, будут иметь размер не более 150 нм и пористую структуру с размерами пор не менее 10 нм, что обеспечит эффективную загрузку лекарственными препаратами. Адресное накопление контейнеров будет обеспечено покрытием их поверхности полиэтиленгликолем (ПЭГ) и гиалуроновой кислотой: покрытие ПЭГом будет способствовать большему времени циркуляции наночастиц в крови (около 8 часов), а гиалуроновая кислота - селективности накопления в раковых клетках с повышенной концентрацией рецептора CD44. Впервые активация КНЧ терапевтическим ультразвуком (частоты 1-3 МГц) низких интенсивностей (менее 0.5 Вт/см2) будет использоваться для управляемого выхода лекарства из пор наночастиц непосредственно внутри раковых клеток. Это приведет к достижению высокой концентрации препарата в цитоплазме за короткое время, что потенциально позволит предотвратить развитие резистентности опухоли, согласно концепции «уплотненной» химиотерапии (англ. - drug-dense therapy). Обратная связь в виде спектров КРС и ФЛ саморапортующих наночастиц позволит достигать заданной концентрации лекарства с высокой точностью.
В финальной части проекта эффективность разработанных систем адресной доставки будет проверена в экспериментах in vivo. Будет измерено замедление роста опухоли с высокой концентрацией рецепторов CD44, оценена селективность накопления частиц и динамика изменения концентрации лекарства, исследованы пути миграции наночастиц в организме животных от распространения в кровотоке до финальной локализации в клетках и полной биодеградации. Описанные терапевтические эффекты будут объяснены с использованием данных по непрерывному мониторингу наночастиц и лекарств. Полученные результаты помогут выявить новые механизмы взаимодействия живых систем, наночастиц и препаратов, затрагивающих фундаментальные основы физиологии клетки.
На всех этапах работ по проекту будут задействована мультидисциплинарная команда физиков, химиков, биологов и медиков. Для получения кремниевых наноструктур будут использованы разработанные методы химического либо электрохимического травления пластин кристаллического кремния с последующим их механическим измельчением. Физико-химические и структурные свойства наночастиц будут изучены с применением широкого круга методик, таких как сканирующая и просвечивающая электронная микроскопия, анализ удельной площади поверхности и пористости, размера частиц и дзета-потенциала, измерение спектров фотолюминесценции, для изучения химического состава поверхности ( ИК Фурье спектрометр), спектроскопия КРС и проч. Эффективность загрузки лекарств в клетки будет изучена с помощью спектроскопических методов и жидкостной хроматографии. На каждом шаге работ будут проведены серии in vitro и in vivo экспериментов для определения эффективности предложенных подходов.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ