Создание новых эффективных соединений против лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза с учетом структуры популяции возбудителя

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-15-00028

НазваниеСоздание новых эффективных соединений против лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза с учетом структуры популяции возбудителя

Руководитель Вязовая Анна Александровна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека , г Санкт-Петербург

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-231 - Инфекционные заболевания

Ключевые слова Mycobacterium tuberculosis, противотуберкулезные препараты, лекарственная устойчивость, полногеномное секвенирование, мутагенез, структура популяции, филогенетические линии, эволюция, мультирезистентный туберкулез

Код ГРНТИ76.29.53

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Широкое распространение резистентных вариантов Mycobacterium tuberculosis является серьезной проблемой здравоохранения как для развитых, так и для развивающихся стран. Пациентов, инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами трудно или невозможно вылечить, а их лечение препаратами второго ряда или новыми антибиотиками является более токсичным и дорогостоящим. Эта ситуация представляет собой проблему как для России так и для всего мира в связи с ростом мобильности и/или новыми гуманитарными кризисами и подчеркивает, в частности, настоятельную необходимость разработки новых противотуберкулезных препаратов. M. tuberculosis - клональный патоген, и для его филогенетических (суб)линий характерны различные пути эволюции и коэволюции с человеком, причем некоторые из них имеют глобальное распространение. Кроме того, клинически/эпидемиологически значимые компактные кластеры вызывают особый медицинский интерес. В частности, новые клоны M. tuberculosis из разных генотипов (Beijing, LAM, Ural) начали привлекать внимание в последние десятилетия и даже годы в России и других странах бывшего Советского Союза. Мы убеждены, что тестирование разработываемых противотуберкулезных препаратов на лабораторных референтных штаммах является первым, но недостаточным шагам. Важно принимать во внимание реальные клинические штаммы, циркулирующие в мире и особенно в странах с высоким бременем туберкулеза. Эти устойчивые штаммы должны быть: (1) устойчивы к нескольким препаратам или даже ко всем доступным препаратам; (2) активно циркулировать в локальной популяции; (3) распространяться во всем мире с все более и более интенсивными и диверсифицированными миграционными потоками, включая экономическую миграцию, беженцев, туризм. Популяция возбудителя туберкулеза в Российской Федерации соответствует вышеуказанным критериям. Данный многодисциплинарный проект с фундаментальными и прикладными задачами/ожидаемыми результатами будет реализован исследовательской группой (с учетом внешних коллабораторов) с международно-признанным опытом в области клинической микробиологии, молекулярной и эволюционной генетики, геномной биоинформатики, лекарственной химии и разработки лекарств применительно к туберкулезу и его возбудителю. Основным результатом всего проекта будет нескольких соединений (по меньшей мере 3) различной химической структуры с доказанной эффективностью противотуберкулезной активности (МИК в диапазоне 0,1-0,5 мкмоль/л, мкМ) против лекарственно-устойчивых и генетически разнообразных штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в стране с высоким бременем туберкулеза, России. В результате проекта будет подготовлена заявку на патент. Общая новизна заключается в интегральном подходе к разработке новых лекарств, при максимальном использовании уникальной экспертизы членов научной группы в различных областях биомедицины и наук о жизни. Все разработанные вещества, новые и неопубликованные, будут проверяться не только с лабораторным эталонным штаммом, но и на коллекции из 30 генотипически репрезентативных клинических штаммов, чувствительных или имеющих различные профили фенотипической устойчивости. Технология секвенирования следующего поколения и классическая молекулярная генетика (мутагенез in vitro) позволят получить представление о возможном механизме устойчивости M. tuberculosis к новым препаратам. Общие результаты проекта будут способствовать снижению экономических и социальных потерь из-за эпидемии туберкулеза. Мы планируем подать 2 заявки на патент и опубликовать 12 статей в журналах Web of Science/Scopus.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Мокроусов И., Ахмедова Г., Полев Д., Молчанов В., Вязовая А. Acquisition of bedaquiline resistance by extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strain of Central Asian Outbreak clade Clinical Microbiology and Infection, 25(10):1295-1297 (год публикации - 2019)
10.1016/j.cmi.2019.06.014

2. Мокроусов И., Вязовая А., Ахмедова Г., Полев Д., Молчанов В., Журавлев В. Molecular basis of Mycobacterium tuberculosis resistance to new drugs acquired during treatment of MDR/XDR-TB patients International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Vol. 23, №10, Suppl. 2, P. S87 (год публикации - 2019)

3. Вязовая А, Прошина Е., Герасимова А, Авадений И., Соловьева Н, Журавлев В, Нарвская О, Мокроусов И. Increased transmissibility of Russian successful strain Beijing B0/W148 of Mycobacterium tuberculosis: Indirect clues from history and demographics Tuberculosis, 122:101937 (год публикации - 2020)
10.1016/j.tube.2020.101937

4. Мокроусов И., Вязовая А., Ахмедова Г., Соловьева Н., Туркин Е., Журавлев В. Genetic Variation Putatively Associated with Mycobacterium tuberculosis Resistance to Perchlozone, a New Thiosemicarbazone: Clues from Whole Genome Sequencing and Implications for Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis Antibiotics, 9(10):669 (год публикации - 2020)
10.3390/antibiotics9100669

5. Мокроусов И., Ахмедова Г., Молчанов В., Фундовная Е., Козлова Е., Останкова Ю., Семенов А., Масленникова Н., Леонтьев Д., Журавлев В., Туркин Е., Вязовая А. Frequent acquisition of bedaquiline resistance by epidemic extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains in Russia during long-term treatment Clinical Microbiology and Infection, 2021; 27(3):478-480 (год публикации - 2020)
10.1016/j.cmi.2020.08.030

6. Вязовая А., Лебедева И., Герасимова А., Соловьева Н., Ушакова Н., Нарвская О., Журавлев В., Павлов В., Мокроусов И. Molecular characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates in the Russian region with unexpectedly low TB incidence International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 10, Suppl. 2, S347 (год публикации - 2020)

7. Вязовая А., Славчев И., Вылчева В., Догонадзе М., Захариева М., Соловьева Н., Нарвская О., Журавлев В., Добриков Г. Synthesis and evaluation of new compounds efficient against Mycobacterium tuberculosis isolates circulating in high-burden country, Russian Federation International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 24(10), Suppl. 2, S376 (год публикации - 2020)

8. Вязовая А., Славчев И., Догонадзе М., Вылчева В., Захариева М., Соловьева Н., Старкова Д., Васильева Н., Нарвская О., Мокроусов И., Журавлев В., Добриков Г. Screening of compounds containing aminobutanol and camphane moieties against Mycobacterium tuberculosis clinical isolates of different genotypes International Journal of Mycobacteriology, Volume 10, Supplement 1, P. S14 (год публикации - 2021)
10.4103/2212-5531.307063

9. Вязовая А.А., Лебедева И.А., Герасимова А.А., Соловьева Н.С., Журавлев В.Ю., Нарвская О.В., Мокроусов И.В. Структура популяции Mycobacterium tuberculosis в Вологодской области – регионе с низкой заболеваемостью туберкулезом Молекулярная диагностика и биобезопасность - 2020, ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, С. 161 (год публикации - 2020)

10. Вязовая А.А., Ахмедова Г.М., Герасимова А.А., Масленникова Н.Б., Журавлев В.Ю., Мокроусов И.В. Мутации устойчивости к перхлозону серийных изолятов Mycobacterium tuberculosis Проблемы медицинской микологии, Т.22, №3, С.63-64 (год публикации - 2020)

11. Валчева В., Вязовая А., Добриков Г., Славчев И., Пердигао Ж. In vitro antimycobacterial activity of new synthetic (+) camphor derivatives International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 25 (10), Suppl. 2, P. S205-S206 (год публикации - 2021)

12. Вязовая А., Герасимова А., Соловьева Н., Старкова Д., Васильева Н., Терентьева Д., Мударисова Р., Журавлев В., Нарвская О. The Beijing genotype dominates the multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis population in North-West Russia European Respiratory Journal, V. 58 (suppl 65): PA2473 (год публикации - 2021)
10.1183/13993003.congress-2021.PA2473

13. Вязовая А.А., Лебедева И.А., Ушакова Н.Б., Павлов В.В., Герасимова А.А., Соловьева Н.С., Журавлев В.Ю., Нарвская О.В. Молекулярно-генетический анализ популяции Mycobacterium tuberculosis в Вологодской области — регионе с низкой заболеваемостью туберкулезом Инфекция и иммунитет, Т. 11, №3, С. 97-505 (год публикации - 2021)
10.15789/2220-7619-MAG-1545

Публикации