Фундаментальные и прикладные аспекты создания биодоступных противогрибковых препаратов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-13-00017

НазваниеФундаментальные и прикладные аспекты создания биодоступных противогрибковых препаратов

Руководитель Перлович Герман Леонидович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук , Ивановская обл

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов

Ключевые слова противогрибковые соединения, сокристаллы, скрининг, растворимость, мембранная проницаемость, биодоступность, распределение, кристаллическая структура, сублимация, релиз, супрамолекулярные комплексы

Код ГРНТИ31.15.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов, не возможен без разработки медицинских материалов и препаратов нового поколения. Одной из ключевых проблем при разработке таких соединений является их плохая растворимость и мембранная проницаемость. Это приводит к тому, что препараты имеют низкую биодоступность, обладают побочными эффектами и показывают невысокую терапевтическую эффективность. Анализ баз данных лекарственных соединений, разрабатываемых в последние десятилетия, показал, что при высокой их избирательности к биологическим рецепторам они практически не растворимы в водных средах. Это обстоятельство является одной из основных причин, почему кандидаты не проходят биологические и клинические испытания и не попадают на рынок. Поэтому большое внимание сейчас уделяется решению проблемы плохой растворимости, путем создания растворимых форм на основе новых фармацевтических материалов. Наиболее перспективными системами, значительно улучшающими растворимость и биодоступность активных фармацевтических ингредиентов (API), являются многокомпонентные молекулярные кристаллы (сокристаллы). Корректировка характеристик растворимости и проницаемости может осуществляться с использованием принципиально новых подходов, основанных на целенаправленной настройке физико-химических свойств многокомпонентных молекулярных кристаллов. Удельный вес разработок с применением инновационных фармацевтических систем в последнее время становится доминирующим. Например, мировой объем продаж лекарств в 2012 году, изготовленных по этим технологиям, оценивается в более чем 140 миллиардов US$, в то время как рынок «новых молекул» (Drug Discovery) – в 40-56 миллиардов US$. Следует отметить, что ускоренному развитию разработок в секторе новых фармацевтических систем отдают предпочтение многие развитые страны. Более того, эти технологии крайне актуальны для стран, обладающих недостаточным уровнем производства собственных лекарств, но стремящихся к ускоренному развитию в этой области. Именно к таким странам относится Россия, где в стоимостном объеме продаж отечественные препараты занимают не более 25 % рынка, в то время как в физическом исчислении (то есть в количестве проданных упаковок) – до 65 %. Фактически, отечественная фармацевтическая промышленность производит, в основном, устаревшие дешевые малоэффективные и небезопасные препараты. Потребность в эффективных и безопасных лекарствах удовлетворяется за счет импорта более дорогих лекарств. В природе существует огромное количество микроорганизмов и грибков, которые паразитируют в организме человека, поражая не только кожные покровы, ногти и волосистую часть головы, но, зачастую, и внутренние органы, нанося огромный вред и серьезную угрозу для здоровья. В последние десятилетия среди населения во всех странах наблюдается рост инфицированных грибковыми возбудителями, что вызывает тревогу в связи с наличием случаев смертности. Большинство противогрибковых препаратов не являются достаточно эффективными из-за плохой растворимости и невысоких значений биодоступности, что и определяет существование нежелательных побочных эффектов, которые ограничивают их использование. В связи с этим, постоянно возникает необходимость создания, как новых безопасных противогрибковых средств, так и совершенствованию эффективности препаратов находящихся на рынке. Таким образом, основная научная проблема, на решение которой направлен проект – это плохая растворимость лекарственных соединений. В связи с этим, предполагается изучить основные факторы, влияющие на процессы растворения твердых тел, разработать теоретические и экспериментальные подходы для создания растворимых лекарственных соединений на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов (инновационных фармацевтических систем) с применением уникальных скрининговых алгоритмов и новых технологий получения препаратов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Блохина С.В., Шарапова А.В., Ольхович М.В., Перлович Г.Л. Experimental solubility of clotrimazole and some thermodynamic aspects of dissolution in different solvents Thermochimica Acta, Vol. 682, Article 178431 (год публикации - 2019)
10.1016/j.tca.2019.178431

2. Перлович Г.Л., Суров А.О. Polymorphism of Monotropic Forms: Relationships of Thermochemical and Structural Characteristics Acta Crystallographica Section B (год публикации - 2019)
10.1107/S2052520619015671

3. Суров А.О., Воронин А.П., Васильев Н.А., Чураков А.В., Перлович Г.Л Cocrystals of fluconazole with aromatic carboxylic acids: competition between anhydrous and hydrated solid forms Crystal Growth and Design (год публикации - 2019)

Публикации

1. Перлович Г.Л. Melting points of one- and two-component molecular crystals as effective characteristics for rational design of pharmaceutical systems Acta Crystallographica Section B, Vol. 76, 696-706 (год публикации - 2020)
10.1107/S2052520620007362

2. Перлович Г.Л Formation thermodynamics of two-component molecular crystals: Polymorphism, stoichiometry and impact of enantiomers Crystal Growth and Design, Vol. 20, N 8, pp. 5526–5537 (год публикации - 2020)
10.1021/acs.cgd.0c00695

3. Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Comparative analysis of solubilization and complexation characteristics for new antifungal compound with cyclodextrins. Impact of cyclodextrins on distribution process. European Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 154, Article 105531 (год публикации - 2020)
10.1016/j.ejps.2020.105531

4. Волкова Т.В., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. New antifungal compound: Solubility thermodynamics and partitioning processes in biologically relevant solvents Journal of Molecular Liquids, Vol. 310, Article 113148 (год публикации - 2020)
10.1016/j.molliq.2020.113148

5. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. Thermodynamic insights to solubility and lipophilicity of new bioactive hybrids triazole with thiazolopyrimidines. Journal of Molecular Liquids, Article 114662 (год публикации - 2020)
10.1016/j.molliq.2020.114662

6. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В., Перлович Г.Л. Experimental investigation of fluconazole: Equilibrium solubility and sublimation. Journal of Chemical Thermodynamics, Vol. 151, Article 106243 (год публикации - 2020)
10.1016/j.jct.2020.106243

Публикации

1. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. New antifungal compound: Impact of cosolvency, micellization and complexation on solubility and permeability processes Pharmaceutics, Vol. 13, p. 1865 (год публикации - 2021)
10.3390/pharmaceutics13111865

2. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Перлович Г.Л. Thiazolidine-2,4-dione derivative in 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin solutions: Complexation/solubilization, distribution and permeability Journal of Molecular Liquids, Vol. 333, Article 115931 (год публикации - 2021)
10.1016/j.molliq.2021.115931

3. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. Physicochemical profile of new antifungal compound: pH-dependent solubility, distribution, permeability and ionization assay Journal of Molecular Liquids, Vol. 336, Article 116535 (год публикации - 2021)
10.1016/j.molliq.2021.116535

4. Дрозд К.В., Манин А.Н., Воронин А.П., Бойцов Д.Е., Чураков А.В., Перлович Г.Л. A combined experimental and theoretical study of miconazole salts and cocrystals: crystal structures, DFT computations, formation thermodynamics and solubility improvement Physical Chemistry Chemical Physics, Vol. 23, Article 12456-12470 (год публикации - 2021)
10.1039/D1CP00956G

5. Васильев Н.А., Суров А.О., Воронин А.П., Дрозд К.В., Перлович Г.Л. Novel cocrystals of itraconazole: Insights from phase diagrams, formation thermodynamics and solubility International Journal of Pharmaceutics, Vol. 599, Article 120441 (год публикации - 2021)
10.1016/j.ijpharm.2021.120441

6. Перлович Г.Л. Two-Component Molecular Crystals: What Is the Difference between Drug−Drug, Drug−GRAS, and CF−CF Databases? Evaluation of Melting Points and Ideal Solubility of Unknown Co-crystals Crystal Growth and Design, 21(9), 5058-5071 (год публикации - 2021)
10.1021/acs.cgd.1c00477

7. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В., Перлович Г.Л. Sublimation thermodynamics of antifungal drugs: tioconazole, miconazole and climbazole Fluid Phase Equilibria, Vol. 544-545, Article 113098 (год публикации - 2021)
10.1016/j.fluid.2021.113098

8. Блохина С.В., Ольхович М.В., Шарапова А.В., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. Study of dissolution and transfer processes of new bioactive thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives in modeling biological systems Journal of Molecular Liquids, Volume 337, Article 116395 (год публикации - 2021)
10.1016/j.molliq.2021.116395

9. Блохина С.В., Шарапова А.В., Ольхович М.В., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. Solid–liquid phase equilibrium and thermodynamic analysis of novel thiazolidine-2,4-dione derivative in different solvents Journal of Molecular Liquids, Volume 326, Article 115273 (год публикации - 2021)
10.1016/j.molliq.2020.115273

10. Ольхович М.В., Шарапова А.В., Блохина С.В., Перлович Г.Л. Isavuconazole: Thermodynamic evaluation of processes sublimation, dissolution and partition in pharmaceutically relevant media. Molecules, Volume 26(16), Article 475940 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26164759

11. Блохина С.В., Шарапова А.В., Ольхович М.В., Дорошенко И.А., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. Synthesis and antifungal activity of new hybrids thiazolo[4,5-d]pyrimidines with (1H-1,2,4)triazole. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 40, Article 127944 (год публикации - 2021)
10.1016/j.bmcl.2021.127944

12. Дрозд К.В., Манин А.Н., Воронин А.П., Перлович Г.Л. Sublimation thermodynamics of pyrazinoic, dipicolinic and quinolinic acids: Experiment and theoretical prediction Journal of Chemical Thermodynamics, Vol. 155, Article 106369 (год публикации - 2021)
10.1016/j.jct.2020.106369

13. Дрозд К.В., Манин А.Н., Бойцов Д.Е., Чураков А.В., Перлович Г.Л. Pharmaceutical multicomponent crystals of antifungal drugs with improved dissolution performance Crystal Growth & Design, DOI: 10.1021/acs.cgd.1c01139 (год публикации - 2021)
10.1021/acs.cgd.1c01139

14. Воронин А.П., Васильев Н.А., Суров А.О., Чураков А.В., Перлович Г.Л. Exploring the solid form landscape of antifungal drug Isavuconazole: crystal structure analysis, phase transformation behavior and dissolution performance CrystEngComm, https://doi.org/10.1039/D1CE01353J (год публикации - 2021)
10.1039/D1CE01353J

15. Шарапова А.В., Блохина С.В., Ольхович М.В., Перлович Г.Л. Thermodynamic analysis of solubility, distribution and solvation of antifungal miconazole in relevant pharmaceutical media Journal of Molecular Liquids, Volume 347, Article 118248 (год публикации - 2022)
10.1016/j.molliq.2021.118248

16. Перлович Г.Л. Prediction of solubility of two-component molecular crystals CrystEngComm, 24, 2217-2220 (год публикации - 2022)
10.1039/d2ce00105e

17. Манин А.Н., Дрозд К.В., Перлович Г.Л. Influence of ionization and position of substituents on the solubility, solvation and transfer processes: A thermodynamic study of hydroxybenzamide and acetamidobenzoic acid isomers Journal of Molecular Liquids, Volume 347 Article 118320 (год публикации - 2022)
10.1016/j.molliq.2021.118320

18. Волкова Т.В., Симонова О.Р., Левшин И.Б., Перлович Г.Л. Chiral Recognition R- and RS- of New Antifungal: Complexation/Solubilization/Dissolution Thermodynamics and Permeability Assay Pharmaceutics, Volume 14, Article 14040864 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14040864

19. Дрозд К.В., Манин А.Н., Бойцов Д.Е., Перлович Г.Л. Simultaneous improvement of dissolution behavior and oral bioavailability of antifungal miconazole via cocrystal and salt formatin Pharmaceutics, Volume 14, Article 1107 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14051107