Биологически активные метаболиты морских беспозвоночных как перспективные препараты в комплексной терапии онкологических заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-74-10028

НазваниеБиологически активные метаболиты морских беспозвоночных как перспективные препараты в комплексной терапии онкологических заболеваний

Руководитель Маляренко Тимофей Владимирович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук , Приморский край

Конкурс №30 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова Морские звезды, актинии, морские губки, гуанидиновые алкалоиды, стероидые соединения, сфинголипиды, актинопорины, поро-формирующая активность, природные ингибиторы, канцерпревентивное действие, протеинкиназы, MAPK, противоопухолевая активность, аутофагия, лекарственная устойчивость

Код ГРНТИ34.15.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Наиболее богатым источником морских биологически активных соединений продолжают оставаться морские беспозвоночные животные, и в частности, губки. Данный факт связывают с «неподвижным» образом жизни этих животных и, как следствие, необходимостью вырабатывать защитные химические вещества, которые могут не только играть определённую экологическую и физиологическую роль, но и выполнять различные другие биологические функции. Губки являются богатым источником азотсодержащих соединений, морских алкалоидов. Эти соединения способны влиять на клеточный цикл, взаимодействовать с ферментами и другими мишенями, и являются перспективными в качестве антибактериальных, антикоагулянтных, противовирусных, противогрибковых, противовоспалительных, а также противоопухолевых агентов. Так, например, исследования морских губок родов Monanchora и Topsentia показали, что эти организмы богаты низкомолекулярными биорегуляторами, которые зачастую имеют необычное химическое строение и обладают широким спектром биологической активности. Полициклические гуанидиновые алкалоиды из губок рода Monanchora интересны своими структурными особенностями и демонстрируют цитотоксические, противогрибковые, антивирусные, антималярийные свойства, выступают в качестве блокаторов натриевых и кальциевых каналов, ингибируют рост целого ряда опухолевых клеточных линий. Некоторые представители данной группы способны in vitro ингибировать слияние оболочки ВИЧ-1 с клеточной мембраной. Также эти вещества активны в отношении различных оппортунистических инфекций, развивающихся на фоне СПИДа. Губки рода Topsentia, признаны выдающимися производителями стероидных соединений, которые обладают уникальными боковыми цепями и проявляют антимикробную активность, ингибируют действие ряда ферментов, а также цитотоксичны в отношении клеток лейкемии человека. В то же время морские звезды (класс Asteroidea) содержат разнообразные по своему химическому строению вторичные метаболиты: полярные стероидные соединения, сфинголипиды, алкалоиды. Наибольший интерес для исследователей представляют полярные стероидные соединения, к которым принято относить полигидроксистероиды, чаще всего имеющие от четырех до девяти гидроксильных групп, гликозиды полигидроксистероидов (монозиды, биозиды, иногда триозиды) и астеросапонины – олигогликозиды с пятью-шестью моносахаридными остатками. Также привлекают к себе внимание и сфинголипиды: церамиды, цереброзиды и ганглиозиды, которые зачастую. существенным образом отличаются от своих наземных аналогов. Несомненно, большое внимание исследователей к окисленным стероидным соединениям и сфинголипидам морских звезд связано не только с их уникальным химическим строением, но и с разнообразной биологической активностью, которую проявляют данные метаболиты. Cамыми важными и наиболее изучаемыми являются противоопухолевые свойства стероидных метаболитов морских звезд. Показано, что левискулозид G из Henricia leviuscula в нетоксичных концентрациях вызывает апоптоз опухолевых клеток, тормозит развитие EGF-индуцированных колоний эпидермальных клеток мыши и препятствует их перерождению в опухолевые клетки (противоопухолевый и канцерпревентивный эффекты). Также было исследовано влияние гликозидов полигидроксистероидов на формирование колоний опухолевых клеток рака молочной железы T-47D и меланомы человека RPMI-7951 с использованием метода мягких агаров. В результате было показано, что сульфатированные гликозиды полигидроксистероидов в нетоксичных концентрациях эффективно ингибируют формирование колоний опухолевых клеток рака молочной железы и меланомы человека. Нашей исследовательской группой было показано, что лептаохотенсозид А из морской звезды Leptasterias ochotensis в нетоксичной концентрации проявлял ингибирующую активность на колониях опухолевых клеток Т-47D. Было установлено отсутствие цитотоксического эффекта лептаохотенсозида А по отношению к нормальным эпидермальным клеткам мыши JB6 Cl41 в концентрациях до 200 µM. Показано, что лептаохотенсозид А в концентрации 200 µM значительно предотвращает неопластическую трансформацию JB6 Cl41 клеток, индуцированную EGF-фактором, посредством ингибирования фосфорилирования митоген-активируемых протеинкиназ МАРK (ERK1/2 и MSK-1). Таким образом, впервые был изучен механизм противоопухолевого действия полярных стероидных соединений морских звезд. Также в рамках проекта также предполагается исследовать цитолитические токсины актинии Heteractis crispa, актинопорины, которые можно рассматривать в качестве перспективных моделей для дизайна противоопухолевых препаратов. Актинопорины, несмотря на высокую цитотоксическую и цитолитическую активность к клеткам млекопитающих и их везикулярным органеллам (митохондрии, аппарат Гольджи), обладают канцерпревентивной активностью и могут применяться в качестве инструментов селективного разрушения опухолевых клеток. Будет проведено комплексное структурно-функциональное исследование актинопоринов, специфически взаимодействующих с ,мембраными белками раковых клеток, изучены механизмы их межмолекулярного взаимодействия, а также определено влияние этих соединений на различные сигнальные пути, приводящие к ингибированию роста и жизнеспособности раковых клеток. Применение современных методологий и биотехнологических подходов клеточной и молекулярной биологии позволит создать научную основу для разработки специфических препаратов направленного или сочетанного действия для повышения эффективности терапии рака. Для вторичных метаболитов и актинопоринов морских беспозвоночных, выделенных в рамках проекта, будут впервые получены данные об их цитотоксичности в отношении некоторых видов опухолей человека и ряда нормальных клеток, что позволит выбрать наиболее перспективные соединения для дальнейшей разработки лекарственных препаратов. Для перспективных соединений будут изучены механизмы их противоопухолевого действия, эффект на различные опухолевые клетки, включая лекарственно-устойчивые линии, а также их противоопухолевый эффект в комбинации с другими уже используемыми в клинической практике противоопухолевыми препаратами. Таким образом, проект направлен на решение фундаментальных проблем биохимии и онкологии, связанных с поиском новых эффективных природных ингибиторов, которые способны предотвращать трансформацию нормальных клеток в раковые, путем направленного действия на белки-мишени, регулирующие процессы карциногенеза. Результаты исследований, планируемых в рамках данного проекта, существенно расширят арсенал природных соединений новыми вариантами химических структур, многие из которых не имеют аналогов среди биологически активных метаболитов, выделенных из наземных источников. Обнаружение новых природных ингибиторов потенциальных протеинкиназ, отвечающих за трансформацию нормальных клеток и развитие рака, является первым шагом для получения интеллектуальной собственности в области прецизионной медицины. Фундаментальное исследование в рамках данного проекта может помочь снизить стоимость противоопухолевых лекарств в долгосрочной перспективе. Результаты научных исследований будут опубликованы как минимум в виде восьми научных статей, обрабатываемых базой данных WoS и представлены в виде тезисов на научных российских и международных конференциях.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Маляренко Т.В., Маляренко О.С., Кича А.А., Иванчина Н.В., Калиновский А.И., Дмитренок П.С., Ермакова С.П., Стоник В.А. In Vitro Anticancer and Proapoptotic Activities of Steroidal Glycosides from the Starfish Anthenea aspera Marine Drugs, Volume 16, Issue 11, 420 (год публикации - 2018)
10.3390/md16110420

2. Павленко А.П., Маляренко О.С., Кветкина А.Н. Актинопорины - потенциальные противоопухолевые соединения Издательство ДВФУ, Владивосток (год публикации - 2019)

3. Табакмахер К.М., Макарьева Т.Н., Денисенко В.А., Попов Р.С., Дмитренок П.С., Дышловой С.А., Гребнев Б.Б., Букемейер К., вон Амсберг Г., Куонг Н.К. New trisulfated steroids from the vietnamese nmarine sponge Halichondria vansoesti and their PSA expression and glucose uptake inhibitory activities Marine Drugs, Том: 17 Выпуск: 8 Номер статьи: 445 DOI: 10.3390/md17080445 (год публикации - 2019)
10.3390/md17080445

4. Маляренко Т.В., Иванчина Н.В., Кича А.А., Стоник В.А. New starfish glycosides: structure and anticancer activity XVI International Symposium on Marine Natural Products | XI European Conference on Marine Natural Products, с. 145 (год публикации - 2019)

5. Кветкина А.Н., Лейченко Е.В., Исаева М.П., Зелепуга Е.А., Маляренко О.С., Павленко А.П., Монастырная М.М., Козловская Э.П. Фармакологический потенциал цитолитических токсинов морской анемоны Heteractis crispa Acta Naturae. – 2019. – Т. 2, Спецвыпуск: II Объединенный научный форум, VI Съезд физиологов СНГ, VI Съезд биохимиков России, IX Российский симпозиум «Белки и пептиды», Сочи, Дагомыс, 1–6 окт. 2019: науч.тр. – М.: «Перо», 2019., Спецвыпуск, том 2, с. 103 (год публикации - 2019)

6. Табакмахер К.М., Макарьева Т.Н., Денисенко В.А., Попов Р.С., Дышловой С.А. Новые трисульфатированные стероиды из вьетнамской морской губки Halichondria vansoesti – ингибиторы экспрессии PSA и поглощения глюкозы Конференция, посвященная 55-летию ТИБОХ ДВО РАН и 90-летию со дня рождения его основателя академика Г. Б. Елякова, ТИБОХ ДВО РАН, Владивосток, 11-15 сент. 2019 г.: материалы конф. Владивосток, 2019., с. 29 (год публикации - 2019)

7. Маляренко Т.В., Иванчина Н.В., Кича А.А., Стоник В.А. New Starfish Glycosides: Structure and Anticancer Activity Marine Drugs (MDPI), Mar. Drugs 2020, 18, 40, 98; doi:10.3390/md18010040 (год публикации - 2020)
10.3390/md18010040

8. Маляренко Т.В., Кича А.А., Маляренко О.С., Захаренко В.М., Котляров И.П., Калиновский А.И., Попов Р.С., Светашев В.И., Иванчина Н.В. New conjugates of polyhydroxysteroids with long- chain fatty acids from the deep-water Far Eastern starfish Ceramaster patagonicus and their anticancer activity Marine Drugs, V. 18, P. 260 (год публикации - 2020)
10.3390/md18050260

9. Дышловой С.А. Каун М., Креигс М., Хаусчилд Дж., Бусенбендер Т., Шубина Л.К., Макарьева Т.Н., Хоффер к., Бокмейер К., Графен М., Стоник В.А., фон Амсберг Г. Marine alkaloid monanchoxymycalin C: a new specific activator of JNK1/2 kinase with anticancer properties Scientific Reports, Том: 10 Выпуск: 1 Номер статьи: 13178 (год публикации - 2020)
10.1038/s41598-020-69751-z

10. Дышловой С.А., Кудряшова Е.К., Каун М., Макарьева Т.Н., Шубина Л.К., Бусенбендер Т., Денисенко В.А., Попов Р.С., Хаушилд Дж., Федоров С.Н., Бокенмейер С., Графен М., Стоник В.А., Амсберг фон Г. Urupocidin C: a new marine guanidine alkaloid which selectively kills prostate cancer cells via mitochondria targeting Scientific Reports, Том: 10 Выпуск: 1 Номер статьи: 9764 (год публикации - 2020)
10.1038/s41598-020-66428-5

11. Кветкина А.Н., Маляренко О.С., Павленко А.Н., Дышловой С.А., фон Амсберг Г., Ермакова С.П., Лейченко Е.В. Sea Anemone Heteractis crispa Actinoporin Demonstrates In Vitro Anticancer Activities and Prevents HT-29 Colorectal Cancer Cell Migration Molecules, Том: 25 Выпуск: 24 Номер статьи: 5979 (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25245979

12. Маляренко Т.В., Кича А.А., Калиновский А.И., Дмитренок П.С., Маляренко О.С., Кузьмич А.С., Стоник В.А., Иванчина Н.В. New Triterpene Glycosides from the Far Eastern Starfish Solaster pacificus and Their Biological Activity Biomolecules, Том: 11 Выпуск: 3 Номер статьи: 427 (год публикации - 2021)
10.3390/biom11030427

Публикации