Механизмы противовоспалительного и противоопухолевого действия полусинтетических производных глицирретовой кислоты, содержащих циано-еноновый фрагмент в кольце А

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-75-20120

НазваниеМеханизмы противовоспалительного и противоопухолевого действия полусинтетических производных глицирретовой кислоты, содержащих циано-еноновый фрагмент в кольце А

Руководитель Марков Андрей Владимирович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова тритерпеноиды, производные глицирретовой кислоты, солоксолон метил, воспаление, противоопухолевое действие, гиперплазия, молекулярные мишени, М1 и М2 макрофаги, эпителиально-мезенхимальная трансформация

Код ГРНТИ76.31.33

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Природные тритерпеноиды и их синтетические аналоги являются перспективным источником новых лекарственных средств для лечения различных заболеваний. Данные соединения характеризуются огромным разнообразием молекулярных структур, низкой токсичностью, способностью воздействовать на несколько специфических мишеней внутри клеток, что определяет широкий спектр их биологической активности, включающей противовоспалительную, противоопухолевую и противовирусную. В настоящее время рядом научных лабораторий ведутся работы по усилению биоактивности природных тритерпеноидов путем направленной химической трансформации их молекул. Наибольший успех в данной области был связан с открытием роли циано-еноновой фармакофорной группировки, введение которой в кольцо А природных пентациклических тритерпеноидов приводит к значительному усилению их противоопухолевой и противовоспалительной активностей. В настоящий момент ряд полусинтетических тритерпеноидов, несущих данную модификацию, проходит клинические испытания на пациентах с прогрессирующими солидными формами опухолей, меланомой, легочной артериальной гипертензией, наследственной атаксией Фридрейха и митохондриальной миопатией, что свидетельствует о высокой перспективности соединений данного класса. Примером полусинтетических тритерпеноидов, несущих циано-еноновую фармакофорную группу (далее фармакофорный фрагмент), созданных в Российской Федерации, является солоксолон метил, химическое производное глицирретовой кислоты. К настоящему моменту установлена тесная связь между воспалением и развитием опухолевых процессов. Известно, что воспаление вызывает повреждение тканей, приводящее к патологической регенерации и развитию гиперпластических процессов. Гиперплазия является предопухолевым состоянием и при дальнейшем воздействии неблагоприятных факторов может трансформироваться в неоплазию. В недавней работе Freire с коллегами с помощью гистологического и молекулярного анализа было показано, что воспаление в легких способствует онкогенезу через индукцию предопухолевых изменений в легочных эпителиальных клетках (Freire J. et al., Neoplasia, 2013, 15, 913–924). Ранее авторами проекта было показано, что Солоксолон метил предотвращает развитие воспаления в легочной ткани, вызванное вирусом гриппа, снижает уровень провоспалительных цитокинов в ткани легкого и сыворотке крови, а также снижает жизнеспособность опухолевых клеток in vitro и подавляет рост асцитной опухоли Кребс-2 in vivo, развитие которой сопровождается воспалительным процессом в окружающих тканях. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной способности данного соединения комплексно воздействовать как непосредственно на опухолевые клетки, так и на воспалительные процессы, сопровождающие злокачественный очаг, а также, предположительно, блокировать переключение воспалительного процесса на гиперплазию. Данные гипотезы требуют проверки. Следует отметить, что на сегодняшний день, несмотря на большое количество работ, направленных на исследование противоопухолевого и противовоспалительного действия циано-енон-содержащих тритерпеноидов, остаются большие пробелы в понимании их механизмов действия. В частности, (а) не известны первичные молекулярные мишени данных соединений в опухолевых клетках; (б) отсутствуют работы по исследованию комплексного действия тритерпеноидов на взаимосвязь «воспаление – злокачественный рост»; (в) мало известно об эффекте данных тритерпеноидов на стромальные клетки опухолевого микроокружения. Предлагаемый проект направлен на определение механизмов, опосредующих противоопухолевое и противовоспалительное действие полусинтетических биоактивных производных глицирретовой кислоты (Солоксолон метила и его аналогов), содержащих фармакофорный фрагмент в кольце А , а также на исследование возможности использования соединений данного типа для предотвращения развития гиперпластических процессов, сопровождающих состояние длительного воспаления. В ходе выполнения проекта: будет осуществлен синтез и определение биологической активности новых аналогов Солоксолон метила; будут выявлены сигнальные пути, активирующиеся под действием Солоксолон метила, идентифицированы молекулярные внутриклеточные мишени соединений и установлены молекулярные механизмы действия Солоксолон метила и его аналогов; будет определен терапевтический потенциал производных как для лечения непосредственно воспалительных заболеваний, так и для предотвращения развития гиперпластических процессов, сопровождающих длительное воспаление и являющихся предопухолевым состоянием; будет определен ингибиторный потенциал исследуемых тритерпеноидов в отношении опухоль-ассоциированных макрофагов и фибробластов. Результаты данного проекта позволят идентифицировать молекулярные клеточные мишени действия Солоксолон метила на опухолевые клетки и предложить его детальный механизм противовоспалительного действия. Впервые планируется изучение возможности применения тритерпеноидов в составе комбинированной терапии при лечении опухолевых заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами. Выполнение данного проекта позволит предложить Российскому и мировому сообществу циано-енон содержащие тритерпеноиды Солоксолон метил и его аналоги в качестве платформы для создания новых фармакологических соединений, обладающих комплексным действием на систему «воспаление – злокачественный рост».

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ