КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 17-74-20030
НазваниеМолекулярные механизмы синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ.
Руководитель Кантидзе Омар Леванович, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук , г Москва
Конкурс №24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология
Ключевые слова гипертермия, тепловой шок, репликация ДНК, репарация ДНК, нестабильность генома, эпигенетика, киназы
Код ГРНТИ34.15.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В настоящее время ясно, что раковые клетки (клоны), даже относящиеся к одному типу заболевания, генетически крайне гетерогенны, то есть могут существенно отличаться по набору активирующих и инактивирующих мутаций, которые они несут [4-6]. С точки зрения трансляционной медицины наиболее интересны мутации раковых клеток, приводящие к инактивации факторов репарации ДНК. Принимая в расчет генетические особенности тех или иных опухолевых клеток, возможно разрабатывать лекарственные препараты, действующие специфически на данные клетки. Такой подход – названный синтетической летальностью – был не так давно с успехом применен для идентификации эффективных химиотерапевтических мишеней раков, характеризующихся дисфункцией генов BRCA1/2 [7-9]. Исследования синтетической летальности в настоящее время являются одними из наиболее актуальных и многообещающих в поиске новых способов лечения различных типов рака [1].
Известная уже довольно давно термосенсибилизация клеток к действию повреждающих ДНК агентов («температурная радио(химио)чувствительность»), на наш взгляд, представляет собой один из вариантов использования концепции синтетической летальности. Исследования этого явления продолжаются на протяжении нескольких десятилетий. С использованием клеточных и животных моделей была доказана эффективность гипертермии в качестве адъюванта при химио- и радиотерапии различных опухолей. Предполагается, что причина температурной радио(химио)чувствительности заключается в способности гипертермии ингибировать системы репарации ДНК [10, 11]. Однако в большинстве исследований незамеченным оставался факт самостоятельной индукции гипертермией повреждений ДНК. В наших работах мы убедительно продемонстрировали, что гипертермия может индуцировать как одно- (в S-фазе), так и двуцепочечные (в G1- и G2-фазах) разрывы ДНК [12, 13]. Более того, нами показано, что гипертермия способна ингибировать процесс репликации ДНК и индуцировать связанный с этим DNA-PK-зависимый ответ на повреждения ДНК. Согласно нашим данным, предотвращение такого ответа приводит к образованию двуцепочечных разрывов ДНК в клетках, находящихся в S-фазе клеточного цикла, и последующей гибели этих клеток. Предлагаемый проект направлен на раскрытие молекулярного механизма синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ (phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases). Для этого будет подробно исследован механизм действия гипертермии на репликативную машину, связанные с этим повреждения ДНК и механизмы их репарации. На основании полученных данных будут определены и верифицированы новые мишени/условия синтетической летальности гипертермии.
Список цитируемой литературы см. в конце раздела 4.7.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ