Каннабиноидные рецепторы являются ключевой частью сигнальной системы человеческого организма, называемой эндоканнабиноидной системой. Они регулируют ряд процессов в организме, таких как обмен веществ, восприятие боли, активность нейронов, иммунные функции и так далее. Показано, что, воздействуя на эти рецепторы, можно облегчать некоторые патологические состояния, например хроническую боль.
В настоящее время известно два каннабиноидных рецептора — первого типа, СВ1, и второго типа, СВ2. Первый тип больше всего встречается в нервной системе, он отвечает за психоактивные эффекты, а второй тип преимущественно находится в иммунной системе. Исследования показывают, что СВ2 является привлекательной терапевтической целью для иммуномодуляции, лечения воспалительной и нейропатической боли, нейровоспаления и нейродегенеративных заболеваний. Также было показано, что блокаторы СВ2 могут уменьшать рост опухоли. Чтобы эффективно воздействовать на патологические состояния, надо разрабатывать такие лекарства, которые будут точечно воздействовать на один рецептор и не действовать на второй, или наоборот. Однако тут возникают сложности, потому что эти рецепторы очень похожи: аминокислотные последовательности, кодирующие СВ1 и СВ2, совпадают на 44%. Чтобы разработать точечное «оружие», полезно знать, как устроены обе мишени. Структура рецептора первого типа уже была получена, но вторая до настоящей поры была неизвестна.
Чтобы рассмотреть форму одной-единственной молекулы, из неё, точнее из множества таких молекул, как из кирпичиков, делают кристалл — высоко упорядоченный комплекс, который можно просветить рентгеновскими лучами и узнать структуру «кирпичика». Такой кристалл и сделали учёные из каннабиноидного рецептора второго типа, связанного с потенциальным лекарством, которое блокирует этот рецептор. Благодаря связке с лекарством, можно увидеть не только структуру, но и то, как именно эта структура связывается с веществом.
Картинка: кристалл СВ2. Источник: Xiaoting Li et al., Cell
Однако рецепторы нестабильны, поэтому чтобы их изучать, используют генную инженерию, в частности, вносят мутации. Мутации должны делать белок стабильным, но не изменять его структуру и/или функцию. Всеволод Катрич, визит-профессор МФТИ, и Пётр Попов из лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряжённых с G-белком, МФТИ разработали программный комплекс CompoMug, который занимается вычислительным предсказанием таких мутаций. Затем предсказанные мутации проверяются на практике. В итоге каннабиноидный рецептор СВ2 получил пять мутаций на основе полученных в результате расчётов.
Картинка: состояния, которые можно изменить с помощью активации или блокирования СВ1 или СВ2 по отдельности. Источник: Xiaoting Li et al., Cell
Учёные сравнили структуру двух каннабиноидных рецепторов и пришли к выводу, что вещества, которые возбуждают один рецептор, могут ослаблять или блокировать второй, и наоборот. Таким образом, можно разработать лекарства, которые будут влиять не только на один рецептор, но и на оба, но разным образом.
Пётр Попов, научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряжённых с G-белком, МФТИ, поясняет: «Каждая новая структура рецептора, сопряжённого с G-белком, открывает возможности для рациональной разработки более эффективных лекарственных препаратов. Теперь, когда известны молекулярные структуры каннабиноидных рецепторов обоих типов, можно проектировать как селективные соединения, направленные только на один из двух рецепторов, так и лекарственные препараты с желаемым полифармакологическим профилем, нацеленные на оба одновременно».
Исследование поддержано грантом Российского научного фонда.
