КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 24-74-10020

НазваниеСтруктурно-функциональный базис полифармакологии и онкодрайверной конститутивной активности лейкотриеновых рецепторов

Руководитель Лугинина Александра Павловна, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)" , г Москва

Конкурс №98 - Конкурс 2024 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова Структурная биология; GPCR рецепторы; фармакология; рентгеновская кристаллография; селективность лигандов; онкогенный однонуклеотидный полиморфизм; биофизические исследования

Код ГРНТИ34.15.15

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Цистеинил-лейкотриеновые рецепторы CysLT1R и CysLT2R относятся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и являются активными участниками воспалительных процессов. Селективные антагонисты CysLT1R - зафирлукаст, монтелукаст и пранлукаст - активно рекомендуются медиками при лечении таких заболеваний, как астма, аллергический ринит и крапивница. Однако данные препараты обладают рядом психоневрологических и гастроэнтерологических побочных эффектов, а также в ряде случаев показали свою неэффективность. Рецептор второго подтипа (CysLT2R) является менее изученным и на современном фармакологическом рынке не существует препаратов, действующих на данный белок. CysLT2R участвует в развитии сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, а также было показано, что в различных видах рака повышенная экспрессия CysLT1R и CysLT2R оказывает противоположный эффект. Таким образом, исследования селективности ортостерических карманов связывания с лигандами являются актуальной задачей для современной биомедицины. Однонуклеотидный полиморфизм (мутация L129Q, приводящая к конституитивной активации CysLT2R), является редким генетическим заболеванием и вызывает неизлечимую в настоящее время увеальную меланому. Таким образом, разработка обратных агонистов, активных в отношении данной мутантной формы GPCR, позволит справиться с данным орфанным заболеванием с использованием подхода персонализованной медицины. Поэтому целью данного проекта является получение методом рентгеновской кристаллографии пространственных структур CysLT1R и CysLT2R с дуальным неселективным антагонистом, что позволит выявить участки сайта связывания лиганда, отвечающие за селективность к подтипам рецепторов. Кроме того, планируется получение пространственной структуры CysLT2R L129Q формы для изучения влияния данной мутации на механизм активации рецептора и, в частности, на лиганд-связывающий карман. Рецепторы, сопряженные с G-белком, являются крайне сложными объектами исследования, в силу своей амфифильной природы, низкой стабильности и природного уровня экспрессии, и в то же время - важнейшими мишенями для фармакологической промышленности (около 40% препаратов нацелены на эту группу белков), а структурная биология - важнейшим инструментом для современной и рациональной разработки лекарств. Таким образом, структурные исследования подтип-специфичной селективности и влияния онкогенной мутации для цистеинил-лейкотриеновых рецепторов являются важной и актуальной биомедицинской задачей, а также развитием высокотехнологичной персонализованной медицины в Российской Федерации и относятся к передовым проектам мирового уровня, что планируется продемонстрировать в итоговых публикациях. Для выполнения проекта командой из молодых и опытных сотрудников МФТИ, обладающей богатым научным заделом по проекту, планируется использование подходов рациональной разработки стабилизирующих мутаций и генной инженерии, бакуловирусной экспрессии, очистки белков и биофизической охарактеризации белков и их комплексов, а также структурных методов, таких как рентгеновская кристаллография и крио-электронная микроскопия.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---