Аннотация результатов, полученных в 2024 году
На основе процессов нуклеофильного присоединения к кратными связям нитрилиевых производных кластерных анионов бора [BnHn-1NCR]– (n = 10, 12; R = Alk, Ar) предложен ряд методик синтеза замещенных клозо-боратов с пендантными серосодержащими функциональными группами. Так, при использовании в качестве нуклеофильного реагента цистеамина получен ряд амидинов вида [BnHn-1NH=C(R)NHC2H4SH]– (n = 10, 12; R = Me, Et, nPr, iPr, tBu, Ph, 1-Naph). Предложены и оптимизированы две методики получения производных серосодержащих природных аминокислот. Для нитрилиевых производных клозо-додекаборатного аниона исследован процесс взаимодействия с L-метионином и S-бензил-L-цистеином в среде ацетонитрила. Обнаружено, что реакции протекают с высокими выходами и отличаются простотой целевых продуктов вида [B12H11NHC(NHCHR'COOH)R]- (R = Me, Et; R’ = CH2CH2SCH3, CH2SCH2C6H5). В случае производных клозо-декаборатного аниона отработана методика получения конъюгатов с цистеином, гомоцистеином, метионином и S-бензилцистеином в среде дихлорметана в присутствии органических оснований (DBU). Реакция протекает с выходами по целевым продуктам до 90%. Получена серия борилированных амидинов на основе клозо-додекаборатного аниона и аминокислот, содержащих аминогруппу в боковой цепи общей формулы общей формулы [B12H11NHC(NH(CH2)nCH(NH3)COOH)CH3], где n = 2, 3, 4, были синтезированы. Эти производные содержат консервативные α-амино- и α-карбоксильные группы, распознаваемые центрами связывания большого системы транспортеров нейтральных аминокислот (LAT), которая служит мишенью для клинически применяемого препарата BNCT пара-боронофенилаланина (BPA). Данные соединения могут быть использованы как векторные функции при модификации металлсодержащих наночастиц для повышения селективности их накопления в опухолевых клетках. Показано, что перспективное соединение [B12H11NHC(NH(CH2)2CH(NH3)COOH)CH3]*3H2O демонстрирует низкую токсичность (LD50 в диапазоне от 150 до 300 мг/кг) и отличную растворимость, а также демонстрирует селективное поглощение в экспериментальной меланоме у лабораторных мышей (соотношение T/N оставалось >3 до 60 мин после инъекции, с максимальным T/N 6,2±2,8 через 45 минут). В ходе выполнения задач первого года проекта были предложены методы получения золотых наночастиц, стабилизированных замещенными клозо-боратами с серосодержащими функциональными группами. Обнаружено, что прямое восстановление тетрахлороуарата(III) водорода амидинами на основе циастеамина [BnHn-1NH=C(R)NHC2H4SH]– (n = 10, 12; R = Alk, Ar) и природных аминокислот [BnHn-1NHC(NHCHR'COOH)R]- (R = Me, Et, tBu; R’ = CH2SH, CH2CH2SCH3) приводит к образованию сферических золотых наночастиц (ЗНЧ) со средним диметром 40-50 нм (по данным Динамического светорассеяния и растровой электронной микроскопии). Данные ЗНЧ устойчивы в виде водного золя и склонны к образованию агломератов при концентрировании. На основе двух типов ЗНЧ – полученных методом лазерной абляции и восстановлением цитрат-анионом H[AuCl4], предложен метод синтеза клозо-борат-содержащих наночастиц путем последовательной замены лигандов. При использовании дополнительных стабилизирующих лигандов на основе полиэтиленгликолей (m-PEG-2000 и PEG-SH-2000) были получены сферические ЗНЧ со средним диаметром 35-40 нм по данным ДРС и РЭМ. Соотношение содержания атомов золота к атомам бора в полученных ЗНЧ составляет 0.37-0.54. Растворы ЗНЧ, дополнительно стабилизированные PEG-SH-2000, проявляют стабильность и не агломерируют при упаривании досуха. Было проведено исследование переносимости коллоидных растворов ЗНЧ на лабораторных мышах после внутривенного введения. Показано, что разбавленные растворы ЗНЧ не проявляют признаков токсичности.

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Основной задачей проекта являлось создание биосовместимых наночастиц золота, модифицированных производными кластерных анионов бора (клозо-боратов), которые могут служить одновременно агентами для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака и контрастными метками для компьютерной томографии (КТ). Основные результаты: 1. Разработаны эффективные методы химической модификации кластеров бора [B10H10]2- и [B12H12]2-. Используя реакции нуклеофильного раскрытия циклических оксониевых производных и методы пептидной химии, ученые синтезировали серию новых соединений, содержащих аминокислотные фрагменты (метионин, цистеин) и амидиновые группы с удаленными тиольными «якорями». Эти модификации позволили не только обеспечить растворимость соединений в воде, но и создать надежные механизмы их крепления к поверхности наночастиц золота. 2. Разработана методика получения устойчивых в биологических средах коллоидных растворов золотых наночастиц. Применена стратегия «послойной сборки»: сначала наночастицы покрывали защитным слоем полиэтиленгликоля (PEG) для маскировки от иммунной системы, а затем внедряли в эту оболочку синтезированные борные кластеры. Полученные наночастицы имеют размер 40–60 нм, что оптимально для циркуляции в кровотоке и накопления в опухолевых тканях. 3. В ходе работ был обнаружен интересный феномен: некоторые партии полученных наночастиц не проявляли типичного для золота оптического свойства — плазмонного резонанса (поглощения света в видимой области). С помощью просвечивающей электронной микроскопии (СТЭМ) была расшифрована их уникальная структура. Внутри находится органическое ядро из борных кластеров, покрытое тонкой золотой оболочкой. Такое строение объясняет их необычные оптические свойства и открывает перспективы создания новых типов контрастных агентов. 4. Методами квантовой химии (DFTB+) рассчитана прочность связывания борных лекарств с поверхностью золота. Показано, что формирование химической связи золото-сера является энергетически выгодным (энергия связи до 103 кДж/моль), а одна наночастица малого диаметра (1.5 нм) способна прочно удерживать до 8 молекул кластера. Это подтверждает высокую стабильность созданных конструкций. 5. На лабораторных мышах проведены масштабные исследования токсичности и распределения наночастиц в организме. Из четырех протестированных составов был отобран наиболее безопасный (AuNPs@NaB10H9NH=C(C2H5)NHC2H4SH_mPEGSH-2000), который даже в сверхвысоких дозах (почти 1 г золота на кг веса) не вызывал гибели или отравления животных. 6. С помощью компьютерной томографии (КТ) в режиме реального времени отслежен путь наночастиц в организме мыши. Установлено, что препарат быстро выводится из крови (период полувыведения 24 минуты) и избирательно накапливается в печени и селезенке, обеспечивая высокую контрастность изображения (до 1880 единиц Хаунсфилда). Полученные результаты доказывают перспективность использования созданных наногибридов в качестве безопасных и эффективных агентов для БНЗТ и КТ-диагностики. Работа создает фундамент для следующего этапа — проверки терапевтической эффективности на опухолевых моделях.