КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-14-00112

НазваниеРазработка адресной системы на основе анти-HER2-скаффолдов и молекулярной пары барназа-барстар для ступенчатой доставки цитотоксинов при терапии HER2-положительных злокачественных новообразований.

РуководительДеев Сергей Михайлович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2019 г. - 2021 г.  , продлен на 2022 - 2023. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые словапретаргетинг, ступенчатая доставка, инновационные адресные скаффолды, пара барназа-барстар

Код ГРНТИ34.15.51


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Адресная терапия опухолей и удаленных метастазов каждого конкретного пациента - основополагающая задача современной онкологии. Выбор схемы лечения, равно как успешность терапии, определяются индивидуальным молекулярным профилем опухоли. Для снижения побочных эффектов в процессе терапии представляется перспективным использовать ступенчатую доставку действующих агентов, или претаргетинг: на первой стадии к клетке определенного молекулярного профиля избирательно доставляется нетоксичный адресный модуль (антитело, неиммуноглобулиновые скаффолды), а на второй стадии - цитотоксический агент (токсины, радиоактивные изотопы), способный специфически взаимодействовать с адресным модулем, предварительно связавшимся с опухолевой клеткой-мишенью. Предполагается, что такая схема введения цитотоксического агента позволит улучшить его фармакокинетику и биораспределение, увеличить соотношение опухоль/органы, что в свою очередь позволит уменьшить пассивное поглощение цитотоксического агента здоровыми тканями и таким образом, снизить нежелательные побочные эффекты. Ключевой проблемой в системе ступенчатой доставки лекарства является высокоточное связывание in vivo адресного модуля и цитотоксического агента. С 1985 г. к решению этой проблемы разработано 4 основных подхода, основанных: 1) на нековалентном взаимодействии между стрептавидином и биотином (KD 10^15 М-1); 2) на использовании биспецифичных антител, способных взаимодействовать с мишенью на поверхности опухолевой клетки и с введенным цитотоксическим агентом (например, система «dock-and-lock» (Rossi E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006, 103, 6841–6846); 3) на гибридизации комплементарных олигонуклеотидов (Westerlund K. et al. J. Nucl. Med. 2018, 59, 1092-1098); 4) на биоорганической клик-химии на основе тетразина и транс-циклоэтена (Altai M. et al., J. Nucl. Med. 2017, 58, 1553-1559). В тоже время проблема еще далека от разрешения, поскольку каждый из этих подходов имеет свои ограничения (гидрофобность, высокая иммуногенность и аллергенность стрептавидина, присутствие эндогенного биотина в организме; невысокая аффинность связывания компонентов с наномолярной константой диссоциации и биотехнологические проблемы производства биспецифических антител (агрегация, проблема растворимости), что приводит к дороговизне конечного продукта; в случае с синтетическими олигонуклеотидами селективность и скорость гибридизации очень сильно зависит от конкретной последовательности, также есть проблемы с растворимостью; нестабильность тетразина и транс-циклоэтена in vivo). Очевидно, что востребованы новые решения и подходы. Поэтому предлагаемая в данном проекте новая технология ступенчатой доставки обладает высокой степенью актуальности. В своей работе мы предлагаем систему ступенчатой доставки лекарства, в которой для высокоточного связывания in vivo адресного модуля и цитотоксического (или визуализирующего) агента впервые используется молекулярная пара барназа-барстар. Предполагается, что адресный модуль будет представлять собой белковый гибрид анти-HER2-скаффолда с одним из компонентов пары барназа-барстар, в то время как второй компонент этой пары будет связан с цитотоксическим (или визуализирующим) агентом. Для претаргетинга HER2-положительных опухолей мы предлагаем использовать инновационные неиммуноглобулиновые скаффолды – DARPins (Design Ankyrin Repeat Proteins), специфически взаимодействующие с различными эпитопами онкомаркера HER2 с константой диссоциации в наномолярном диапазоне (Boersma Y. et al. Curr. Opin. Biotechnol. 2011, 22, 849–857) и/или аффибоди (Löfblom J. et al. Curr. Opin. Biotechnol. 2011, 22, 843–848). Барназа и барстар - два небольших белка из Bacillus amyloliquefaciens, способных быстро образовывать прочный комплекс (KD 10^-14 М) (Hartley R.W. Methods Enzymol. 2001, 341, 599–611). Существенным преимуществом предлагаемой системы является гораздо более сильное взаимодействие (на 4-5 порядков больше) компонентов пары барназа-барстар, используемое на второй стадии доставки цитотоксического агента по сравнению со взаимодействием адресного модуля с опухолевой клеткой на первой стадии доставки, что в конечном итоге должно обеспечить быстрое, прочное и высокоселективное связывание цитотоксического агента с мишенью. В качестве цитотоксического агента предполагается в первую очередь использовать фрагмент псевдомонадного токсина PE40, который будет использован как в составе гибридного рекомбинантного белка с одним из компонентов пары барназа-барстар, так и в составе липосомной конструкции. Липосомы, нагруженные цитотоксическим белком, могут оказаться более функционально эффективными, чем «голый» белок, поскольку, во-первых, будет снижена иммуногенность чужеродного белка PE40, во-вторых, сам он будет защищен от деградации во время циркуляции по кровотоку. Для отработки системы доставки желательно иметь возможность визуализации доставляемой конструкции. Для этого предлагается дополнить цитотоксический агент визуализирующей меткой, в качестве которой могут быть использованы инфракрасные флуоресцентные белки (например, iRFP (Filonov G. et al. Nat. Biotechnol. 2011, 29, 757–761), λex/em 690/713 нм), и/или красители (например, iRDye800). Научная новизна проекта заключается в том, что впервые в мире в системе поэтапной доставки терапевтического агента к опухолевой клетке будет применена молекулярная пара барназа-барстар, обладающая рядом существенных преимуществ по сравнению с существующими на сегодняшний день подходами. Предлагаемый подход является новым применением оригинальной авторской технологии, которая ранее была использована для конструирования мультивалентных антител (Deyev S. et al. Nat. Biotechnol. 2003, 12, 1486-1492).

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будет создана система для адресной терапии HER2-положительных опухолей, отличительной особенностью которой является раздельная (ступенчатая) доставка адресного и цитотоксического компонента к клетке-мишени. Предполагается, что такая схема введения цитотоксического агента позволит улучшить его фармакокинетику и биораспределение, увеличить соотношение опухоль/органы, что в свою очередь позволит уменьшить пассивное поглощение цитотоксического агента здоровыми тканями и таким образом, снизить нежелательные побочные эффекты. Основным отличием и существенным преимуществом данной системы является гораздо более сильное взаимодействие (на 4-5 порядков больше) компонентов пары барназа-барстар на второй стадии доставки цитотоксического агента по сравнению с взаимодействием адресного модуля с опухолевой клеткой на первой стадии доставки, обеспечивающее быстрое, прочное и высокоселективное связывание цитотоксического агента с мишенью. По силе и быстроте связывания пара барназа-барстар может сравниться только с системой стрептавидин/биотин (KD 10^15 М-1), но не имеет ее недостатков (гидрофобность, высокая иммуногенность и аллергенность стрептавидина, присутствие эндогенного биотина в организме). В отличие от систем претаргетинга на основе бифункциональных антител адресный и цитотоксический компоненты предлагаемой системы биотехнологичны, то есть могут быть наработаны в бактериальной системе экспрессии. Таким образом, успех проекта создаст предпосылки для формирования нового биомедицинского направления, которое позволит с одной стороны использовать широкий набор адресных модулей к различным онкологическим маркерам, а с другой – беспрепятственно комбинировать с ними путем ступенчатой доставки различные по механизму действия и природе цитотоксические агенты. В результате может быть достигнуто существенное увеличение специфичности и эффективности терапии злокачественных новообразований, что является важной социально значимой задачей.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Разработка адресных противоопухолевых препаратов, селективно действующих только на опухоли с определенным молекулярным профилем и обладающих минимальной побочной токсичностью по отношению к здоровым органам и тканям при циркуляции в кровотоке, является актуальной проблемой современной онкологии. Одним из решений данной проблемы может стать использование ступенчатой адресной доставки лекарственного препарата, или претаргетинг. На первом этапе к опухолевым клеткам определенного молекулярного профиля селективно доставляется нетоксичный адресный модуль (антитело, неиммуноглобулиновые скаффолды), специфически узнающий молекулярную мишень, а на втором этапе доставляется цитотоксический компонент (токсин, радиоактивный изотоп), способный селективно, быстро и прочно взаимодействовать с адресным модулем, уже связавшимся с опухолевой клеткой-мишенью. Такой подход позволит максимально снизить концентрацию цитотоксического компонента в кровотоке, тем самым уменьшив его воздействие на здоровые ткани. Данный проект посвящен разработке системы претаргетинга, то есть ступенчатой адресной доставки лекарственного препарата, для терапии HER2-положительных опухолей. Селективное воздействие на HER2-положительные опухолевые клетки проводится в два этапа: на первом этапе осуществляется векторная доставка к опухолевым клеткам адресного модуля, состоящего из инновационного белка неиммуноглобулинового скаффолда (DARPin, Affibody), специфичного к онкомаркеру HER2 и одного из компонентов белковой пары барназа:барстар. На втором этапе вводится цитотоксический модуль, состоящий из фрагмента экзотоксина А и второго компонента пары барназа:барстар. Быстрое, прочное и строго селективное взаимодействие цитотоксического модуля с адресным модулем на поверхности клеток-мишеней обеспечивается за счет соединения in vivo двух белков молекулярной пары барназа:барстар, входящих в состав адресного и цитотоксического модулей. В первый год реализации проекта на основании исследования скорости интернализации и эффективности взаимодействия с поверхностным клеточным рецептором HER2 рекомбинантных белков, состоящих из адресного белка DARPin и компонентов белковой пары барназа:барстар, было установлено, что оптимальным адресным модулем для использования в разрабатываемой системе претаргетинга является слитой белок DARPin-Barnase, характеризующийся медленной интернализацией и длительным временем локализации на мембране опухолевых клеток (более 7 ч). В опытах по изучению цитотоксической активности in vitro установлено, что предпочтительной формой доставки цитотоксического компонента PE40 к клеткам, преинкубированным с адресным модулем DARPin-Barnase, является липосомная форма РЕ40, в которой внешняя мембрана липосом, нагруженных токсином, функционализирована белком барстар. Этот цитотоксический модуль лучше связывается с опухолевыми клетками, преинкубированными с адресным модулем, и обладает в 3000 раз большей цитотоксичностью по сравнению с рекомбинантным белком РЕ40-Barstar. Таким образом, итогом первого года работы является разработка и полная функциональная характеристика in vitro компонентов системы претаргетинга на основе молекулярной пары барназа:барстар. http://www.ibch.ru/about/research/projects/80

 

Публикации

1. Белова М. М., Шипунова В. О., Котельникова П. А., Бабёнышев А. В., Рогожин Е. А., Чередниченко М. Ю., Деев С. М. «Зеленый» синтез серебряных наночастиц, обладающих цитотоксической активностью, на основе вторичных метаболитов лаванды узколистной. Acta naturae, Т. 11. № 2(41). С. 66-72. (год публикации - 2019)

2. Воробьева А., Шульга А., Ринне С.С., Гюнтер Т., Орлова А., Деев С., Толмачев В. Indirect Radioiodination of DARPin G3 Using N-succinimidyl-Para-Iodobenzoate Improves the Contrast of HER2 Molecular Imaging. Int. J. Mol. Sci., V. 20. P. 3047. (год публикации - 2019) https://doi.org/10.3390/ijms20123047

3. Прошкина Г.М., Деев С.М., Рябова А.В., Таянти Ф., Мензиани С., Кохен Р., Котривас Л., Котляр А. DARPin_9-29-Targeted Mini Gold Nanorods Specifically Eliminate HER2-Overexpressing Cancer Cells ACS APPLIED MATERIALS & INTERFACES, Том: 11 Выпуск: 38 Стр.: 34645-34651 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acsami.9b10441

4. Деев С.М. Онкотераностика на основе супрамолекулярных структур. VI Съезд биохимиков России и IX Российский симпозиум «Белки и пептиды», Сочи – Дагомыс, 1–6 октября 2019. Научные труды. Том 2. – М.: Издательство «Перо», Т. 2, с. 3 (год публикации - 2019)

5. О.Н. Шилова, Д.В. Киселева, С.М. Деев. ERBB2-специфичный белок DARPin 9.29 показал низкую системную токсичность и иммуногенность. VI Съезд биохимиков России и IX Российский симпозиум «Белки и пептиды», Сочи – Дагомыс, 1–6 октября 2019. Научные труды. Том 2. – М.: Издательство «Перо», 2019., Т. 2, с. 109 (год публикации - 2019)


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Разработка адресных противоопухолевых препаратов, селективно действующих только на опухоли определенного молекулярного профиля и обладающих минимальной побочной токсичностью по отношению к здоровым тканям при циркуляции в кровотоке, является актуальной проблемой современной онкологии. Для снижения побочных эффектов в процессе терапии представляется перспективным использовать ступенчатую доставку действующих агентов, или претаргетинг: на первой стадии к клетке определенного молекулярного профиля избирательно доставляется нетоксичный адресный модуль (антитело, неиммуноглобулиновые скаффолды), а на второй стадии - цитотоксический агент (токсины, радиоактивные изотопы), способный специфически взаимодействовать с адресным модулем, предварительно связавшимся с опухолевой клеткой-мишенью, а затем адресно воздействовать на эту клетку-мишень. Предполагается, что такая схема введения цитотоксического агента позволит улучшить его фармакокинетику и биораспределение, увеличить соотношение опухоль/органы, что в свою очередь позволит уменьшить пассивное поглощение цитотоксического агента здоровыми тканями и, таким образом, снизить нежелательные побочные эффекты. Данный проект посвящен разработке системы претаргетинга для терапии HER2-положительных опухолей. Селективное воздействие на HER2-положительные опухолевые клетки проводится в два этапа: на первом этапе осуществляется векторная доставка к опухолевым клеткам адресного модуля, состоящего из инновационного белка неиммуноглобулинового скаффолда (DARPin), специфичного к онкомаркеру HER2, и рибонуклеазы барназы, которая в составе гибридного белка DARPin-barnase выполняет функцию приманки для второго, цитотоксического компонента системы претаргетинга - белка barstar-PE40, представляющего собой гибрид барстара и высокотоксичного фрагмента псевдомонадного экзотоксина А (PE40). Быстрое, прочное и строго селективное взаимодействие цитотоксического модуля с адресным модулем на поверхности клеток-мишеней обеспечивается за счет соединения in vivo двух белков молекулярной пары барназа:барстар, способных образовывать прочный нековалентный комплекс (константа диссоциации комплекса составляет 10-14 М). Во второй год реализации проекта было установлено, что, во-первых, адресный белок DARPin-barnase эффективно накапливается в HER2-положительной опухоли животного, и, во-вторых, молекулярная пара барназа:барстар действительно может выполнять функцию «молекулярного клея» in vivo, о чем свидетельствует эффективное взаимодействие в организме модельного животного двух компонентов системы претаргетинга – адресного модуля DARPin-barnase и цитотоксического модуля barstar-PE40, доказанное с использованием системы биоимиджинга IVIS. Развивая направление по созданию персонифицированных тераностических агентов, в данном проекте мы изучили также возможность использования рибонуклеазы барназы в качестве цитотоксического компонента при ее доставке к клеткам в составе липосом, модифицированных по внешней поверхности HER2-специфичным модулем DARPin. Установлено, что находясь в составе HER2-специфичных липосом, барназа эффективно подавляет жизнеспособность HER2-положительных клеток in vitro. Однако применение липосомной формы барназы в качестве противоракового агента in vivo перспективно лишь в сочетании с другим адресным токсином, узнающим альтернативный противораковый антиген, например EpCAM, на поверхности этой же опухоли. Предлагаемый подход можно рассматривать как один из возможных вариантов преодоления устойчивости опухоли к воздействию моно-таргетных препаратов.

 

Публикации

1. Деев С.М., Воробьева А., Шульга А.А., Абузаед А., Гюнтер Т., Гаруси Д., Коновалова Е.В., Динг Г., Грэслунд Т., Орлова А., Толмачев В.М. Effect of a radiolabel biochemical nature on tumor-targeting properties of EpCAM-binding engineered scaffold protein DARPin Ec1. Int J Biol Macromol., 145, 216-225. (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2019.12.147.

2. Ходарович Ю.М., Рахманинова Д.Д., Барышникова А.М., Деев С.М. Регулируемый доксициклином двухпромоторный интегратор на основе трансактиватора TET-ON 3G. Молекулярная биология, 2, 54, 308-312. (год публикации - 2020) https://doi.org/10.31857/S0026898420020056

3. Ходарович Ю.М., Рахманинова Д.Д., Кагарлицкий Г., Барышникова А.М., Деев С.М. Growth Retardation of Poorly Transfectable Tumor by Multiple Injections of plasmids Encoding PE40 Based Targeted Toxin Complexed with Poly-ethylenimine. Curr Gene Ther., - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.2174/1566523220999200817101422.

4. Шипунова В.О., Шрамова Е.И., Шульга А.А., Шилова М.В., Деев С.М., Прошкина Г.М. Доставка барназы к клеткам в составе липосом, функционализированных HER2-специфичным модулем DARPin. Биоорганическая химия, 6, 46, 701–707. (год публикации - 2020) https://doi.org/10.31857/S0132342320060305

5. Шрамова Е.И., Прошкина Г.М., Шипунова В.О., Рябова А., Камышинский Р., Коневега А., Шульга А.А., Коновалова Е.В., Телегин Г.Б., Деев С.М. Dual Targeting of Cancer Cells with DARPin-Based Toxins for Overcoming Tumor Escape. Cancers (Basel), 10, 12, 3014 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/cancers12103014

6. Деев С.М. Адресные агенты для тераностики. XXI Зимняя молодежная школа ПИЯФ по биофизике и молекулярной биологии, 24-29 февраля 2020 г., Репино. Научная программма. С.20-22. Издательство ПИЯФ., - (год публикации - 2020)

7. Шилова М.В., Прошкина Г.М., Шрамова Е.И., Деев С.М. Система ступенчатой доставки цитотоксинов к HER2-положительным опухолям с использованием молекулярной пары барназа- барстар. XXXII Зимняя молодежная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии». Сборник тезисов. Издательство: Институт биоорганической химии им. Академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. Москва., С. 180 (год публикации - 2020)


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Разработка адресных противоопухолевых препаратов, селективно действующих только на опухоли определенного молекулярного профиля и обладающих минимальной побочной токсичностью по отношению к здоровым тканям при циркуляции в кровотоке, является актуальной проблемой современной онкологии. Для снижения побочных эффектов в процессе терапии представляется перспективным использовать ступенчатую доставку действующих агентов, или претаргетинг: на первой стадии к клетке определенного молекулярного профиля избирательно доставляется нетоксичный адресный модуль (антитело, неиммуноглобулиновые скаффолды), а на второй стадии - цитотоксический агент (токсины, радиоактивные изотопы), способный специфически взаимодействовать с адресным модулем, предварительно связавшимся с опухолевой клеткой-мишенью, а затем адресно воздействовать на эту клетку-мишень. Предполагается, что такая схема введения цитотоксического агента позволит улучшить его фармакокинетику и биораспределение, увеличить соотношение опухоль/органы, что в свою очередь позволит уменьшить пассивное поглощение цитотоксического агента здоровыми тканями и, таким образом, снизить нежелательные побочные эффекты. Данный проект посвящен разработке системы претаргетинга для терапии HER2-положительных опухолей. Селективное воздействие на HER2-положительные опухолевые клетки проводится в два этапа: на первом этапе осуществляется векторная доставка к опухолевым клеткам адресного модуля, состоящего из инновационного белка неиммуноглобулинового скаффолда (DARPin), специфичного к онкомаркеру HER2, и рибонуклеазы барназы, которая в составе гибридного белка DARPin-барназа выполняет функцию приманки для второго, цитотоксического компонента системы претаргетинга - белка барстар, конъюгированного с липосомами, нагруженными псевдомонадным экзотоксином А (PE40). Быстрое, прочное и строго селективное взаимодействие цитотоксического модуля с адресным модулем на поверхности клеток-мишеней обеспечивается за счет соединения in vivo двух белков молекулярной пары барназа:барстар, способных образовывать прочный нековалентный комплекс (константа диссоциации комплекса составляет 10-14 М). На заключительном этапе проекта было установлено, что разработанная система претаргетинга полностью функциональна in vivo: в опытах на животных с HER2-положительными опухолями доказана противоопухолевая эффективность разработанной системы как в отношении первичного опухолевого узла, так и в отношении отдаленных метастазов, при этом общего токсического действия на весь организм не наблюдалось. Полученные результаты позволяют утверждать, что разработанная система претаргетинга, сочетающая адресный модуль DARPin и молекулярную пару барназа*барстар, имеет большой потенциал для разработки новых эффективных лекарств в доклинических исследованиях.

 

Публикации

1. Деев С.М., Ксю Т., Лию Ю., Шульга А., Коновалова Е., Гароуси Д., Ринне С., Ларкина М., Динг Х., Граслунд Т., Орлова А., Толмачев В., Воробьева А. Influence of the Position and Composition of Radiometals and Radioiodine Labels on Imaging of Epcam Expression in Prostate Cancer Model Using the DARPin Ec1. Cancers (Basel), 2021 Jul 17;13(14):3589 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/cancers13143589

2. Шрамова Е.И., Шилова М.В., Рябова А.В., Джалилова Д.С., Зотова Н.А., Телегин Г.Б., Деев С.М., Прошкина Г.М. Barnase*Barstar-guided two-step targeting approach for drug delivery to tumor cells in vivo. Journal Controled Release, Nov 2;340:200-208 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.11.001

3. М. Шилова, Е. Шрамова, А. Рябова, Г. Прошкина, С. Деев Barnase–Barstar molecular pair in a system for the stepwise delivery of cytotoxins to HER2-positive tumors FEBS Open Bio, FEBS Open Bio 11 (Suppl. 1) (2021) p. 405 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/2211-5463.13205


Возможность практического использования результатов
На сегодняшний день в мире существует всего четыре системы претаргетинга. В основном, они разработаны для радиотерапии, чтобы снизить лучевую нагрузку на организм пациента. Существующие системы претаргетинга не лишены недостатков. Слабым местом, например, биотин-стрептавидиновой системы является иммуногенность стрептавидина и наличие эндогенного биотина в организме; в случае системы на основе биспецифических антител и гаптена — это сложность и дороговизна производства. В отличие от существующих систем претаргетинга, компоненты комплекса барназа-барстар не имеют эндогенных ингибиторов или неспецифических мишеней в организме млекопитающих. Кроме того, наш модульный подход является еще и высокобиотехнологичным, поскольку барназа, как и барстар, могут быть легко соединены на генетическом уровне с любыми полипептидами, распознающими любые онкомаркеры. В результате появляется возможность производить соответствующие рекомбинантные белки путем дешевого биосинтеза в бактериальных продуцентах. Таким образом, супрамолекулярный гетеродимерный модуль барназа-барстар становится удобной и надежной основой универсальной платформы предварительного нацеливания in vivo. Учитывая высокую скорость и строгую специфичность взаимодействия барназы и барстара, предложенная стратегия предварительного нацеливания обеспечивает избирательность терапевтического действия, что предопределяет ее потенциал для разработки новых эффективных методов борьбы со злокачественными новообразованиями.