КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-13-00040

НазваниеНовые ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстераз, ферментов системы репарации ДНК, для противоопухолевой терапии

РуководительВолчо Константин Петрович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2019 г. - 2021 г.  , продлен на 2022 - 2023. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаПротивоопухолевая активность, система репарации ДНК, тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1, тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 2, топоизомераза 1, ингибитор, усниновая кислота, холевые кислоты, берберин, синтетические модификации, компьютерное моделирование

Код ГРНТИ31.23.00

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Поиск ингибиторов ферментов системы репарации ДНК относится к перспективным направлениям современной фармакологии и является одним из путей увеличения эффективности терапии онкологических заболеваний, особенно для борьбы с лекарственно-устойчивыми опухолями. Перспективными мишенями для лечения онкологических заболеваний являются фосфодиэстеразы Tdp1 и Tdp2, которые играют ключевую роль в удалении повреждений ДНК, образующихся при ингибировании топоизомеразы 1 или 2, соответственно, клинически важными противоопухолевыми препаратами (иринотекан, топотекан, этопозид, доксорубицин), а также задействованы в удалении повреждений ДНК, вызванных другими противоопухолевыми препаратами. Ранее нами был обнаружен целый ряд новых ингибиторов Tdp1, большинство из которых, однако, требует дальнейшей разработки и оптимизации. Важно, что нами впервые в мировой практике была продемонстрирована способность ингибитора Tdp1 значительно усиливать противоопухолевый и анти-метастатический эффект топотекана in vivo. Крайне немногочисленные известные ингибиторы Tdp2 обладают или весьма умеренной активностью, или неудовлетворительными фармакокинетическими характеристиками, что делает необходимым поиск ингибиторов новых структурных типов. Недавно обнаруженная способность Tdp1 и Tdp2 брать на себя функции друг друга делает высокоперспективным или совместное применение селективных ингибиторов этих двух ферментов, или создание агентов, способных одновременно ингибировать Tdp1 и Tdp2. Следует отметить значительные различия в строении активных центров ферментов Tdp1 и Tdp2, что делает вторую задачу очень сложной. Целью проекта является создание новых ингибиторов ферментов репарации ДНК Tdp1 и Tdp2 направленной трансформацией природных соединений различных структурных типов. Направления химических превращений будут определяться на основе ранее полученных нами результатов с широким привлечением молекулярного моделирования. В качестве базовых соединений для создания новых ингибиторов будут использованы и уже рассматривающиеся производные усниновой и холевых кислот и монотерпеноидов, и, впервые в мировой практике, производные берберина. Для выбранных типов ингибиторов будет рассмотрена возможность применения их и для ингибирования топоизомеразы 1, что может позволить найти эффективные препараты для противоопухолевой монотерапии. Научная новизна исследований заключается, прежде всего, в рациональном дизайне новых эффективных ингибиторов фосфодиэстераз Tdp1 и Tdp2 и поиске подходов к созданию высокоэффективных бинарных ингибиторов этих ферментов. Кроме того, разрабатываемые в ходе реализации проекта подходы к направленной функционализации различных типов природных веществ будут иметь и самостоятельное научное значение.

Ожидаемые результаты
Мы ожидаем, что в результате реализации настоящего проекта будут разработаны методы проведения направленных селективных превращений выбранных типов природных соединений, с применением которых будет синтезировано большое количество новых структурно-разнообразных веществ, перспективных для изучения их ингибиторной активности против фосфодиэстераз Tdp1 и/или Tdp2. Идентификация новых эффективных ингибиторов ферментов Tdp1 и Tdp2 может позволить решить проблему резистентности опухолевых клеток к широкому набору применяющихся в клинической практике противоопухолевых препаратов, прежде всего, ингибиторов топоизомераз. Найденные ингибиторы могут быть полезны и для повышения эффективности действия и других видов химиопрепаратов, а также лучевой терапии онкологических заболеваний, направленных на индукцию повреждений ДНК. Благодаря созданному нами заделу и успешному сотрудничеству высококвалифицированных специалистов по органическому синтезу, биоорганической химии, молекулярной биологии и молекулярному моделированию, в настоящее время коллектив, участвующий в проекте, фактически определяет мировой уровень в разработке ингибиторов Tdp1, исследования по созданию эффективных ингибиторов Tdp2 и дуальных ингибиторов также будут соответствовать лучшему мировому уровню.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В результате проведенных исследований осуществлен направленный синтез большого набора производных природных соединений четырех структурных типов: усниновой кислоты, берберина, монотерпеноидов, содержащих каркасные заместители, и холевых кислот. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать фермент репарации ДНК Tdp1 позволило выявить активные соединения в каждой из групп и сформулировать зависимости структура-активность. Продемонстрирована способность найденных ингибиторов Tdp1 усиливать цитотоксичность противоопухолевого препарата топотекана в отношении раковых линий клеток. Создана тест-система для определения активности фермента Tdp2, что позволяет перейти к поиску ингибиторов и этого фермента.

 

Публикации

1. Филимонов А.С., Чепанова А.А., Лузина О.А., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Купрюшкин М.С., Колатаев А.В., Хачатрян Д.С., Пател Дж., Лёнг И.К., Чанг Р., Айне-Тора Д.М.,Рейниссон Й., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. New Hydrazinothiazole Derivatives of Usnic Acid as Potent Tdp1 Inhibitors Molecules, 24, 3711 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.3390/molecules24203711

2. Чепанова А.А., Можайцев Е.С., Мункуев А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Захаренко А.Л., Пател Дж., Айне-Тора Д.М., Рейниссон Й., Лёнг И.К.Х., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. The Development of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors. Combination of Monoterpene and Adamantine Moieties via Amide or Thioamide Bridges Applied Sciences, Т. 9, статья 2767 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.3390/app9132767

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В результате проведенных исследований осуществлен направленный синтез большого набора производных природных соединений четырех структурных типов: усниновой кислоты, берберина, монотерпеноидов, содержащих каркасные заместители, и холевых кислот. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать ферменты репарации ДНК Tdp1 и Tdp2 позволило выявить активные соединения, в том числе, и дуальные ингибиторы обоих ферментов. Продемонстрирована способность найденных ингибиторов Tdp1 усиливать цитотоксичность противоопухолевого препарата топотекана в отношении раковых линий клеток в in vitro и in vivo экспериментах. Проведена наработка очищенного рекомбинантного фермента Тор1, что позволяет перейти к поиску ингибиторов и этого фермента.

 

Публикации

1. Гладкова Е.Д., Нечепуренко И.В., Бредихин Р.А., Чепанова А.А., Захаренко А.Л., Лузина О.А., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Мамонтова Е.М., Анарбаев Р.О., Рейниссон Дж., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. The First Berberine-Based Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (Tdp1), an Important DNA Repair Enzyme International Journal of Molecular Sciences, V. 21, Art. 7162; (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/ijms21197162

2. Ильина И.В., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Сидоренко А.Ю., Ли-Жуланов Н.С., Корчагина Д.В., Чанд Р., Айин-Тора Д.М., Чепанова А.А., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Рейниссон Й., Малахова А.А., Медведев С.П., Закян С.М., Волчо К.П., и др. Design, Synthesis, and Biological Investigation of Novel Classes of 3-Carene-Derived Potent Inhibitors of TDP1 Molecules, V. 25, Art. 3496; (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/molecules25153496

3. Саломатина О.В., Попадюк И.И., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Чепанова А.А., Дырхеева Н.С., Комарова Н.И., Рейниссон Й., Анарбаев Р.О., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И., Волчо К.П. Deoxycholic acid as a molecular scaffold for tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibition: a synthesis, structure-activity relationship and molecular modeling study Steroids, Steroids 165 (2021) 108771 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.steroids.2020.108771

4. Хоменко Т.М. Захаренко А.Л., Чепанова А.А., Ильина Е.С., Захарова О.Д., Каледин В.И., Николин В.П., Попова Н.А., Корчагина Д.В., Рейниссон Й., Чанд Р., Айине-Тора Д.М., Пател Дж., Люнг И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Promising New Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp 1) Combining 4-Arylcoumarin and Monoterpenoid Moieties as Components of Complex Antitumor Therapy International Journal o f Molecular Sciences, 2020, V. 21, Art. 126 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/ijms21010126

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В результате проведенных исследований осуществлен направленный синтез большого набора производных природных соединений четырех структурных типов: усниновой кислоты, берберина, монотерпеноидов, содержащих каркасные заместители, и холевых кислот. Тестирование значительной части синтезированных соединений на способность ингибировать ферменты репарации ДНК Tdp1 и Tdp2 позволило выявить новые активные соединения, в том числе, и дуальные ингибиторы обоих ферментов. Продемонстрирована способность найденных ингибиторов Tdp1 усиливать цитотоксичность противоопухолевого препарата топотекана в отношении раковых линий клеток. Таким образом, найдены высокоэффективные ингибиторы фермента TDP1, перспективные для применения в комплексной терапии онкологических заболеваний. Применение таких ингибиторов позволит снизить дозировку применяющихся в настоящее время в клинической практике противоопухолевых препаратов, уменьшив их токсическое воздействие на организм, и будет способствовать разрешению проблемы резистентности опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам.

 

Публикации

1. Мункуев А.А., Можайцев Е.С., Чепанова А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Рейниссон Я., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И. Novel Tdp1 Inhibitors Based on Adamantane Connected with Monoterpene Moieties via Heterocyclic Fragments Molecules, Т. 26, 3128 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/molecules26113128

2. Мункуев А. А., Захаренко А. Л., Суслов Е. В., Чепанова А. А., Волчо К. П., Лаврик О. И., Салахутдинов Н. Ф. Адамантилсодержащие производные 1,2,4-триазола и 1,3,4-тиадиазола, имеющие монотерпеноидные фрагменты, используемые в качестве ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 -, Решение о выдаче патента от 27.10.2021 (заявка 2020120994/10(035832) (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Найденные высокоэффективные ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстераз перспективны для разработки новых лекарственных средств для применения в комплексной терапии онкологических заболеваний. Применение таких ингибиторов позволит снизить дозировку применяющихся в настоящее время в клинической практике противоопухолевых препаратов, уменьшив их токсическое воздействие на организм, и будет способствовать разрешению проблемы резистентности опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам.