КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-13-00027

НазваниеАтом-экономичные способы создания связей C-O, C-C и C-S. Получение веществ с практически полезными свойствами.

РуководительТерентьев Александр Олегович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2018 г. - 2020 г.

Конкурс№28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаПероксиды, циклы, окисление, окислительное сочетание, химическая связь, электросинтез, средства защиты растений, фунгициды, антипаразитарные средства

Код ГРНТИ31.21.19

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект будет выполняться в нескольких направлениях: селективный синтез новых классов органических пероксидов и аминопероксидов, и разработка атом-экономичных реакций окислительного сочетания с образованием C-O, C-C и C-S связей. В прикладном плане полученные вещества будут представлять интерес в разработке антипаразитарных средств и препаратов для защиты растений. Современные методы получения кислород-кислород содержащих циклических систем в большинстве случаев основаны на использовании синглетного кислорода, озона и пероксида водорода. Среди этих реагентов наиболее технологичным, удобным и безопасным является пероксид водорода. Однако, несмотря на вековую историю химии пероксидов, возможности получения кислород-кислород содержащих циклических систем с использованием пероксида водорода и карбонильных соединений являются ограниченными. Это связано, прежде всего, с низкой селективностью реакции пероксида водорода с карбонильной группой, а, в случае, двух или трех карбонильных групп, как правило, образуются многокомпонентные трудноразделимые смеси продуктов. Поиск способов управления селективностью реакции пероксида водорода с карбонильной функцией является ключевой фундаментальной задачей, решаемой в проекте. Уникальная особенность проекта заключается в получении стабильных аминопероксидов, циклических соединений, содержащих в геминальном положении сильный окислитель – фрагмент O-O, и восстановитель – аминогруппу. В плане практического применения, циклические пероксиды являются важными структурами для разработки антипаразитарных средств, и, как недавно показано, препаратов с высокой фунгицидной активностью для защиты растений. Разработка атом-экономичных реакций окислительного сочетания с образованием C-O и C-C связи основана на методах CH-функционализации, которая является одним из приоритетных направлений исследований в органической химии и отвечает стандартам зеленой химии. CH-Функционализация позволяет напрямую вводить целевые функциональные группы и органические фрагменты в молекулу субстрата с образованием новой связи С-С или С-Гетероатом за счет селективного расщепления определенных С-H связей исходного реагента. Этот подход не требует стадий введения уходящих групп, поэтому позволяет увеличить атомную эффективность и минимизировать количество стадий синтеза, отходов и затрат. Фундаментальной проблемой CH-функционализации является инертность связей C-H и трудность обеспечения селективности процесса. В проекте представлены три направления по CH-функционализации. 1. С использованием пероксильных и N-оксильных свободных радикалов. 2. С использованием пероксидов карбоновых кислот. 3. С применением органического электросинтеза для образования C-O и C-C связей. Первые два направления являются малоизученными и очень сложными с точки зрения понимания механизмов этих процессов, а третье, электросинтетическое направление открывает принципиально новые пути формирования C-O и C-C связей. Еще одним разрабатываемым в проекте методом для образования C-O и C-C связей является присоединение О-, и С-центрированных радикалов по кратной связи углерод-углерод. Направление проекта по методам создания C-S связи (возможно, и связей S-гетероатом) основано на окислительной радикальной функционализации, протекающей через генерацию S-центрированных радикалов, главным образом, из сульфонил гидразидов и солей сульфиновых кислот. Возможность образования S-центрированных радикалов из доступных субстратов с участием электрического тока или стандартных окислителей и селективность реакций позволяют предложить широкий ряд процессов окислительной функционализации органических соединений с образованием связей углерод-сера и сера-гетероатом. Продукты этих процессов находят широкое применение в медицинской химии как антибактериальные, противовоспалительные и противоопухолевые препараты. Заметной особенностью проекта является применение электрического тока в качестве реагента. Процессы технологичны и малоотходны, поскольку используется неразделенная электрохимическая ячейка, высокие плотности тока, и достигается глубокая конверсия исходных соединений. Результаты работы будут опубликованы в высокорейтинговых журналах мирового уровня - Q1 и Q2

Ожидаемые результаты
Проект будет выполняться в нескольких направлениях: селективный синтез новых классов органических пероксидов и аминопероксидов, и разработка атом-экономичных реакций окислительного сочетания с образованием C-O, C-C и C-S связей. В прикладном плане полученные вещества будут представлять интерес в разработке антипаразитарных средств и препаратов для защиты растений. Современные методы получения кислород-кислород содержащих циклических систем в большинстве случаев основаны на использовании синглетного кислорода, озона и пероксида водорода. Среди этих реагентов наиболее технологичным, удобным и безопасным является пероксид водорода. Однако, несмотря на вековую историю химии пероксидов, возможности получения кислород-кислород содержащих циклических систем с использованием пероксида водорода и карбонильных соединений являются ограниченными. Это связано, прежде всего, с низкой селективностью реакции пероксида водорода с карбонильной группой, а, в случае, двух или трех карбонильных групп, как правило, образуются многокомпонентные трудноразделимые смеси продуктов. Поиск способов управления селективностью реакции пероксида водорода с карбонильной функцией является ключевой фундаментальной задачей, решаемой в проекте. Уникальная особенность проекта заключается в получении стабильных аминопероксидов, циклических соединений, содержащих в геминальном положении сильный окислитель – фрагмент O-O, и восстановитель – аминогруппу. В плане практического применения, циклические пероксиды являются важными структурами для разработки антипаразитарных средств, в особенности, для лечения малярии и внекишечных гельминтозов. Предварительными исследованиями показано, что предлагаемые к получению в работе циклические пероксиды обладают высокой антишистосомной и антималярийной активностью. Важно отметить, что открытие широко применяемого в медицине природного пероксида Артемизинина было отмечено в 2015 году Нобелевской премией. Нашими работами недавно показано, что на основе получаемых циклических пероксидов возможно создание новых классов недорогих и эффективных отечественных фунгицидов для разработки средств защиты растений. Интерес в плане поиска лекарственных средств представляет новое направление по применению циклических пероксидов – соединения с противораковой активностью. Разработка атом-экономичных реакций окислительного сочетания с образованием C-O и C-C связи в проекте основана на методах CH-функционализации, которая является одним из приоритетных направлений исследований в органической химии и отвечает стандартам зеленой химии и развития малоотходных технологий. CH-Функционализация позволяет напрямую вводить целевые функциональные группы и органические фрагменты в молекулу субстрата с образованием новой связи С-С или С-Гетероатом за счет селективного расщепления определенных С-H связей исходного реагента. Этот подход не требует стадий введения уходящих групп, поэтому позволяет увеличить атомную эффективность и минимизировать количество стадий синтеза, отходов и затрат. Фундаментальной проблемой CH-функционализации является инертность связей C-H и трудность обеспечения селективности процесса. В проекте представлены три направления по CH-функционализации. 1. С использованием пероксильных и N-оксильных свободных радикалов. 2. С использованием пероксидов карбоновых кислот. 3. С применением органического электросинтеза для образования C-O и C-C связей. Первые два направления являются малоизученными и очень сложными с точки зрения понимания механизмов этих процессов, а третье, электросинтетическое направление открывает принципиально новые пути формирования C-O и C-C связей. Еще одним разрабатываемым в проекте методом для образования C-O и C-C связей является присоединение О-, и С-центрированных радикалов по кратной связи углерод-углерод. Направление проекта по методам создания C-S связи (возможно, и связей S-гетероатом) основано на окислительной радикальной функционализации, протекающей через генерацию S-центрированных радикалов, главным образом, из сульфонил гидразидов и солей сульфиновых кислот. Возможность образования S-центрированных радикалов из доступных субстратов с участием электрического тока или стандартных окислителей и высокая селективность реакций позволяют предложить широкий ряд процессов окислительной функционализации органических соединений с образованием связей углерод-сера и сера-гетероатом. Продукты этих процессов находят широкое применение в медицинской химии как антибактериальные, противовоспалительные и противоопухолевые препараты. Заметной особенностью проекта является применение электрического тока в качестве реагента. Процессы технологичны и малоотходны, поскольку используется неразделенная электрохимическая ячейка, высокие плотности тока, и достигается глубокая конверсия исходных соединений.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
• Обнаружен метод получения аминопероксидов, циклических соединений, содержащих в геминальном положении сильный окислитель – фрагмент O-O, и восстановитель – аминогруппу, путем конденсации 1,5-дикетона, пероксида водорода и аммиака. Получены аминопероксиды с различными заместителями из 1,5-дикетонов с выходами до 75% на выделенный продукт. • Были открыты безметальные и мягкие условия генерации фталимид-N-оксильных радикалов в присутствии легкоокисляемых реагентов, таких как иод и стирол, что позволило реализовать селективное присоединение оксиимидного фрагмента и иода по двойной связи стирола. Синтезированный продукт труднодоступен иными способами, поскольку радикальный механизм процесса обеспечивает нестандартную региоселективность образования связей C-O и C-I, не характерную для известных методов иодирования двойной связи C=C. Следует отметить, что в использованных условиях исходя из литературных данных можно было ожидать протекания электрофильного иодирования С=С связи стирола под действием комбинации PhI(OAc)2/I2. В работе показано, что вместо этого происходит новый процесс – радикальное иодо-оксиимидирование. Обнаружена селективная и общая для широкого круга виниларенов реакция радикального иодо-оксиимидирования, протекающая через образование имид-N-оксильных радикалов. Впервые получены данные о химических свойствах диацетилиминоксильного радикала, показано их принципиально отличие от свойств известных N-оксильных радикалов с акцепторными карбонильными группами, таких как имид-N-оксильные радикалы. • Разработан метод пероксидирования ряда субстратов - β-кетоэфиров и их силиловых эфиров енолов, алкиловых эфиров енолов, енол ацетатов и циклических кеталей с использованием системы BF3·Et2O/H2O2. Несмотря на возможность протекания побочных реакций окисления, β-кетоэфиры, их силиловые эфиры енолов, алкиловые эфиры енолов, енол ацетаты и циклические кетали образуют β-гидроперокси-β-пероксилактоны. Большой избыток BF3·Et2O и H2O2 является ключевым фактором, определяющим селективность и эффективность образования β-гидроперокси-β-пероксилактонов, что позволяет получать целевые циклические пероксиды с выходами> 90%. • Был обнаружен процесс окислительного сочетания карбонильных соединений с карбоновыми кислотами под действием электрического тока. На первом этапе работ оценено влияние природы электролита на выход продукта ацилоксилирования. • Был обнаружен новый метод получения сульфонатов из сульфонил гидразидов и N-гидрокси соединений под действием электрического тока. В рамках проекта также были обобщены литературные данные о методах окислительного сочетания с образованием связи сера-азот — активно развивающегося направления в синтезе сульфен-, сульфин- и сульфонамидов, сульфенил- и сульфоксиминов, сульфанов, диимидов серы, изотиазолов, тиадиазолов и изотиазолонов — важных структурных фрагментов как в органической, так и в медицинской химии.

Публикации

1. Виликотский А.Е., Белякова Ю.Ю., Радулов П.С., Ярёменко И.А., Терентьев А.О. Синтез стабильных циклических пероксидов из трикетонов и пероксида водорода Успехи в химии и химической технологии, Успехи в химии и химической технологии. Том XXXII. 2018. № 5. стр.23-25. (год публикации - 2018)

2. Виль В.А., Гомес Г.П., Екиова М.В., Лысенко К.А., Сыроешкин М.А., Никишин Г.И., Терентьев А.О. Five Roads That Converge at the Cyclic Peroxy-Criegee Intermediates: BF3‑Catalyzed Synthesis of β‑Hydroperoxy-β-peroxylactones The Journal of Organic Chemistry, 2018, 83, 13427-13445 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02218

3. Екимова М.В., Виль В.А., Терентьев А.О. Синтез β-гидроперокси-β-пероксолактонов из β-кетоэфиров и пероксида водорода Успехи в химии и химической технологии, Успехи в химии и химической технологии. Том XXXII. 2018. № 5, стр. 29-31 (год публикации - 2018)

4. Крылов И.Б., Павельев С.А., Сыроешкин М.А., Корлюков А.А., Дороватовский П.В., Зубавичус Я.В., Никишин Г.И., Терентьев А.О. Hypervalent iodine compounds for anti-Markovnikov-type iodo-oxyimidation of vinylarenes Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2018, 14, 2146-2155 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.3762/bjoc.14.188

5. Мулина О.М., Иловайский А.И., Терентьев А.О. Oxidative Coupling with S–N Bond Formation European Journal of Organic Chemistry, 2018, 34, 4648-4672 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/ejoc.201800838

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В результате работ по Проекту был предложен эффективный электрохимический метод межмолекулярного С-O сочетания β-дикарбонильных соединений с карбоновыми кислотами с получением α-ацилокси-β-дикарбонильных соединений с выходами от умеренного до высокого. Главной особенностью обнаруженного электрохимического межмолекулярного ацилоксилирования является впечатляющая селективность, несмотря на наличие большого количества возможных путей окисления и восстановления, наблюдается образование исключительно продуктов С-О сочетания. Разработанный подход характеризуется высокой эффективностью и удобством экспериментального оформления, реакция проводится в неразделенной электрохимической ячейке с высокой плотностью тока, высокой концентрацией исходных реагентов и до достижения полной конверсией исходных субстратов. Был разработан атом-эффективный электрохимически индуцированный процесс окислительного S-O сочетания, который позволяет избежать использования стехиометрических количеств химических окислителей. В качестве исходных реагентов были использованы сульфонил гидразиды и N-гидроксисоединения. Процесс проводят в условиях постоянного тока в экспериментально простой неразделенной электрохимической ячейке, снабженной графитовым анодом и катодом из нержавеющей стали. Применение NH4Br в качестве фонового электролита и редокс катализатора позволяет селективно окислять исходные сульфонил гидразиды и N-гидроксисоединения, что приводит к образованию продуктов сочетания с выходом от умеренного до высокого. В результате проведенного исследования было обнаружено, что селективность окислительного сульфонилирования β-дикарбонильных соединений сульфинатами натрия под действием солей Fe (III) может регулироваться природой растворителя и температурой. Окислительное сульфонилирование β-кетоэфиров в ТГФ-H2O при 40 °C или в i-PrOH-H2O при кипячении приводит к образованию α-сульфонил-β-кетоэфиров или α-сульфонил эфиров, соответственно. При использовании β-дикетонов наблюдается образование только α-сульфонил кетонов. Все сульфонилированные продукты были получены с выходом от умеренного до высокого. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.8b02791. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/OB/C8OB03162B#!divAbstract https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ejoc.201900258

Публикации

1. Битюков О.В., Матвеева О.К., Виль В.А., Кокорекин В.А., Никишин Г.И., Терентьев А.О. Electrochemically Induced Intermolecular Cross-Dehydrogenative C–O Coupling of β-Diketones and β-Ketoesters with Carboxylic Acids The Journal of Organic Chemistry, 2019, 84 (3), 1448–1460 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02791

2. Мулина О.М., Пиргач Д.А., Никишин Г.И., Терентьев А.О. Switching of Sulfonylation Selectivity by Nature of Solvent and Temperature: The Reaction of β‐Dicarbonyl Compounds with Sodium Sulfinates under the Action of Iron‐Based Oxidants European Journal Organic Chemistry, Volume 2019, Issue 26, Pages 4179-4188 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1002/ejoc.201900258

3. Терентьев А.О., Мулина О.М., Паршин В.Д., Кокорекин В.А., Никишин Г.И. Electrochemically induced oxidative S–O coupling: synthesis of sulfonates from sulfonyl hydrazides and N-hydroxyimides or N-hydroxybenzotriazoles Organic & Biomolecular Chemistry, Org. Biomol. Chem., 2019,17, 3482-3488 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1039/C8OB03162B

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Разработан метод сборки трициклических систем, богатых кислородом, таких как трициклические моно- и дипероксиды, по реакции β, γ’-трикетонов с H2O2, в которой были использованы такие кислоты, как BF3·Et2O, 98% H2SO4, 70% водн. HClO4, 50% водн. HBF4, р-TsOH·H2O. Реакция α-монозамещенных β,γ'-трикетонов приводит к трициклическим биспероксидам, α-дизамещенные β,γ'-трикетоны образуют как трициклические биспероксиды, так и трициклические монопероксиды. Образование монопероксидов или биспероксидов из α-дизамещенных β, γ'-трикетонов может контролироваться избытком пероксида водорода и температурой реакции. Термодинамически предпочтительные трипероксиды не образуются. Разработан метод окислительного C-O сочетания N-гидроксиимидов с кетонами, сложными эфирами и карбоновыми кислотами с использованием ди-трет-бутил пероксида. Было показано, что N-гидроксифталимид резко влияет на окислительные свойства t-BuOOt-Bu за счет перехвата трет-бутоксильных радикалов с образованием фталимид-N-оксильных радикалов, которые ответственны как за отрыв атома водорода от CH-реагента, так и за селективное образование продукта C-O сочетания путем селективной перекрестной рекомбинации радикалов. Разработан универсальный метод синтеза α-галогенкетонов и α,α'-дигалогенкетонов путем последовательного onepot окисления и галогенирования вторичных спиртов с помощью системы пероксид водорода – галогенводородная кислота. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c06294 https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.9b02656 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403920306146

Публикации

1. Крылов И.Б., Лопатьева Е.Р., Будников А.С., Никишин Г.И., Терентьев А.О. Metal-Free Cross-Dehydrogenative C–O Coupling of Carbonyl Compounds with N-Hydroxyimides: Unexpected Selective Behavior of Highly Reactive Free Radicals at an Elevated Temperature The Journal of Organic Chemistry, 85, 4, 1935–1947 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b02656

2. Никишин Г.И., Капустина Н.И., Сокова Л.Л., Битюков О.В., Терентьев А.О. H2O2/HCl system: Oxidation-chlorination of secondary alcohols to alpha,alpha '-dichloro ketones Tetrahedron Letters, Volume 61, Issue 31, 152154 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2020.152154

3. Ярёменко И.А., Радулов П.С., Медведев М.Г., Кривошапов Н.В., Белякова Ю.Ю., Корлюков А.А., Иловайский А.И., Терентьев А.О., Алабугин И.В. How to Build Rigid Oxygen-Rich Tricyclic Heterocycles from Triketones and Hydrogen Peroxide: Control of Dynamic Covalent Chemistry with Inverse alpha-Effect Journal of the American Chemical Society, 142, 34, 14588–14607 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1021/jacs.0c06294

Возможность практического использования результатов
Результаты работ, выполненных в рамках Проекта, могут быть использовании при формировании технологических заделов в нескольких направлениях: - Исследования, посвященные окислительной функционализации с участием N-гидроксифталимида и N-оксильных радикалов, могут найти применение в разработке селективных промышленных процессов окисления. - Полученные результаты по процессам электрохимической генерации сера-центрированных радикалов позволят повысить технологичность некоторых стадий получения лекарственных соединений, содержащих сульфо-группу. - Разработанные методы получения органических пероксидов позволят создать технологическую базу для разработки отечественных средств защиты растений.