КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-11-00171

НазваниеМатематические и численные методы многомасштабного и гибридного моделирования иммунных процессов

РуководительБочаров Геннадий Алексеевич, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт вычислительной математики им. Г.И. Марчука Российской академии наук, г Москва

Года выполнения при поддержке РНФ2018 - 2020

КонкурсКонкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 01 - Математика, информатика и науки о системах, 01-205 - Математические модели в науках о живом

Ключевые словаматематическая иммунология, многомасштабное моделирование, гибридные модели, идентификация систем, пространственно-временная динамика, иммунная система, регуляторные сети, вирусные инфекции

Код ГРНТИ27.35.43


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект посвящен разработке эффективных методов математического моделирования иммунных процессов в организме человека и животных в рамках многомасштабного и гибридного подходов к построению математических моделей. Иммунная система обеспечивает защиту организма чужеродных патогенов, развития опухолей и активно участвует в регенерации органов и тканей. При этом, отклонения от нормального функционирования приводит к развитию заболеваний различной природы, включая аутоиммунные и злокачественные процессы. Современный этап развития исследований в иммунологии характеризуется значительной детализацией и усложнением представлений об активности её различных компонент, функционирующих как целостная сетевая система. Вместе с тем, эмпирический анализ поведения системы и её отклика на различные возмущения не выходит за рамки статических описаний. Требуется развитие адекватных по сложности математических моделей и их интеграция в практику экспериментальных и клинических исследований для описания, анализа и предсказания динамики иммунных процессов при заданных условиях. В ходе реализации исследований по проекту планируется построение и численная реализации многоуровневых математических моделей описывающих физические, биохимические, биологические и физиологические процессы определяющие функционирование иммунной системы в организме человека и животных. На клеточном уровне будут разработаны универсальные модели регуляторных сетей определяющих реакцию клеток иммунной системы на действие интерферона, ряда цитокинов и хемокинов, уровень кислорода, определяющих метаболическую активность, пролиферацию, дифференцировку, подвижность и гибель клеток. Иммунные процессы развиваются в структурно организованном пространстве лимфатической системы и лимфоидных органов. Для анатомических корректных описаний геометрии лимфоидных органов в трехмерной постановке предполагается построение моделей динамики распределённых клеточных популяций с учетом процессов взаимодействия, пассивной и активной миграции клеток, переноса веществ между периферическими органами и органами иммунной системы. С точки зрения формального построения моделей речь идет об использовании различных типов и классов уравнений, включая ОДУ, СДУ, уравнения с запаздывающим аргументом, реакционно-диффузионные уравнения, клеточных моделей Поттса, Марковских моделей с непрерывным и дискретным временем. Вычислительно согласованная интеграция различных по природе моделей отдельных блоков иммунной системы в глобальные интегративные модели представляет задачу, требующую проведения дальнейших систематических исследований. Существующие работы в области гибридного моделирования ограничены двумерным рассмотрением процессов клеточной динамики на регулярной пространственной решетке, что весьма отдаленно отражает реальную физиологию иммунной системы. В проекте впервые будут разработаны, численно реализованы и калиброваны модели высокого разрешения для описания динамики иммунных процессов в организме человека и животных в трехмерной пространственной, анатомически согласованной постановке, с учетом процессов переноса в лимфатической системе, взаимодействия клеток в лимфоидных органах на основе полей цитокинов и хемокинов, кислорода, и внутриклеточной регуляции их активности. Калибровка моделей будет осуществляться по экспериментальным и клиническим (иммунофенотипирование, трехмерная визуализация, транскриптомый анализ и др.) данным развития иммунных процессов у животных и человека, в частности для инфекции вирусами лимфоцитарного хориоменингита и вирусами иммунодефицита человека. Модели позволят изучить реакцию иммунной системы на внешние возмущения, в частности характеризующиеся воздействием на несколько компонент иммунной системы и определить параметры её устойчивого функционирования. В целом, разработанная методология гибридного моделирования позволит более эффективно решать задачи предсказания действия лекарственных препаратов, биоинженерной разработки лимфоидных органов и исследования иммунопатологических процессов.

Ожидаемые результаты
Экспериментальные и клинические исследования иммунной системы достигли беспрецедентного уровня детализации структуры и разрешения процессов. Однако предсказательное понимание механизмов функционирования системы при различных физиологических условиях и под действием внешних возмущений (например, в случае вирусных инфекций) в настоящее время отсутствует. Сдвиг представлений об иммунной системе от статической картины к динамическому рассмотрению является сложнейшей научной задачей. Для этого требуется развитие адекватных методов математического моделирования, позволяющих количественно описывать, как единую систему, совокупность многомасштабных и многоуровневых процессов с учетом большого числа регуляторных связей, которые определяют функционирование системы. Доминирующее направление исследований в математической иммунологии связано с построением и исследованием математических моделей малой размерности в пределах одного уровня детализации процессов. Исключением являются работы группы Denise Kirschner (США), которые реализуют систематическое развитие методов многомасштабного моделирования инфекции человека бактериями туберкулеза. Необходимость проведения интенсивных исследований в области интегративного моделирования на основе детального описания процессов и компонент иммунной системы обосновано в недавнем концептуальном обзоре перспектив системной иммунологии Ron Germain (см. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 Oct 16), ведущим исследователем в данной области. Целью данного проекта является систематическое развитие методологии многомасштабного и гибридного математического моделирования процессов в иммунной системе. Важнейшими компонентами исследований, на основе предлагаемого подхода, являются следующие: 1. построение математических моделей, в детерминистической и стохастической версиях, для описания внутриклеточных процессов регуляции деления, дифференцировки, миграции и гибели клеток, в зависимости от уровня цитокинов, хемокинов, вирусных геномов, гипоксии для вирусных инфекций человека ВИЧ и экспериментальной инфекции животных (ВЛХМ); 2. построение моделей (на основе клеточных автоматов, уравнений реакции-диффузии, стохастических дискретных описаний на основе методов Монте-Карло) популяционной динамики клеток и гуморальных факторов иммунной системы в трехмерной пространственной постановке, отражающей анатомическое строение лимфоидных органов; 3. интеграция процессов уровня отдельных тканей и органов в пространственное описание сетевой структуры лимфатической системы. Разработка данной методологии моделирования создаст новые возможности для (1) определения пределов устойчивого функционирования иммунной системы; (2) основу для рациональной биоинженерии лимфоидных органов; (3) поиска мишеней для проектирования новых подходов, на основе воздействий на несколько компонент иммунной системы, к лечению ВИЧ инфекции, представляющей масштабную проблему для здоровья населения РФ, (4) теоретическое средство для анализа механизмов патогенеза по данным междисциплинарных исследований экспериментальных инфекций у мышей (ВЛХМ) и (5) универсальное проблемно-ориентированнок программное обеспечение на основе C++ и MATLAB (https://www.mathworks.com) для построения гибридных математических моделей с целью исследования иммунных процессов на основе системного подхода.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Экспериментальные методы глобального скрининга и визуализации процессов в органах и тканях, действующих на различных пространственных и временных масштабах, используемые в современной иммунологии, привели к формированию беспрецедентной по степени разрешения и детализации системы представлений о структурной организации и регуляторных сетях имеющих место в функционирующей иммунной системе. Для понимания системной динамики процессов и рационального управления компонентами иммунной системы, необходима разработка эффективной методологии математического описания иерархически организованных, пространственно структурированных и нелинейно регулируемых физических, биохимических и физиологических процессов на основе многомасштабных и гибридных моделей с высоким уровнем детализации описания. Развитие методологии многомасштабного и гибридного моделирования иммунных процессов осуществляется применительно к исследованию инфекции вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ-1) и экспериментальной инфекции мышей вирусами лимфоцитарного хориоменингита (ВЛХМ). В первый год реализации проекта нами был проведен критический обзор современных исследований в области гибридного моделирования биомедицинских процессов. Рассмотрены дискретно-непрерывные модели с нелинейными зависимостями скоростей процессов от концентрации участвующих компонент и многоуровневым описанием регуляции на внутриклеточном-, клеточно-популяционном-, тканевом- и организменном масштабах. Проанализированы существующие подходы к интегративному математическому моделированию организации и структуры иммунных процессов в лимфатической системе, в частности, лимфатических узлах (ЛУ), на основе непрерывно-детерминированного, дискретно-стохастического и гибридного описаний. Разработана детерминированная математическая модель развития ВИЧ инфекции с детальным описанием динамики иммунного ответа и процесса заражения клеток. Модель сформулирована в виде системы интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Стохастическая версия модели построена на основе ветвящегося процесса с взаимодействием частиц и учитывает стадии созревания клеток, вирионов и стадию размножения лимфоцитов-киллеров. Доказана глобальная разрешимость задачи Коши и положительная инвариантность системы. Получены условия асимптотической устойчивости тривиального положения равновесия, соответствующего отсутствию инфекции в организме человека. Численно исследованы возможности искоренения ВИЧ инфекции в течение фиксированного периода времени. Получена оценка вероятности попадания переменных стохастической модели в состояние, соответствующее тривиальному положению равновесия детерминированной модели. Нами разработано семейство вложенных математических моделей описывающих популяционную динамику вирусов и клеток иммунной системы на основе систем из двух нелинейных ОДУ, дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом, реакционно-диффузионных уравнений в одномерном пространственном рассмотрении и реакционно-диффузионных уравнений с запаздывающим временным аргументом. Для бистабильных систем дифференциальных уравнений с запаздыванием, моделирующих развитие вирусных инфекций и противовирусного иммунного ответа, реализован эффективный подход к численному построению оптимальных возмущений стационарных состояний с высокой вирусной нагрузкой, переводящих систему в состояние с низкой вирусной нагрузкой. Показана предпочтительность построения оптимальных возмущений с использованием в качестве локальных норм - нормы Соболева для оценки амплификации возмущения с целью разработки адекватных режимов терапии. Для систем уравнений нелинейных реакционно-диффузионных моделей с запаздыванием с заданными начальными и граничными условиями были разработаны эффективные конечно-разностные численные методы, использующие неявную по времени аппроксимация нестационарных членов и диффузионных слагаемых, трехточечное представление системы разностных уравнений, метод прогонки и два различных алгоритма аппроксимации запаздывающих переменных. Разработана методология качественного анализа двухкомпонентных реакционно-диффузионных систем с запаздыванием путем редукции их к одному уравнению того же класса. С помощью численного моделирования показано существование квазиволновых режимов пространственно-временной динамики, не обладающих регулярной периодической структурой и демонстрирующих сложные апериодические осцилляции. Разработана, откалибрована и валидирована математическая модель движения клеток иммунной системы в лимфатическом узле в двумерной пространственной постановке. Модель сформулирована виде системы стохастических дифференциальных уравнений движения в рамках ньютоновской механики для клеток, с параметрическим описанием сил межклеточного взаимодействия, диссипативных сил вязкости и сил, стохастически задающих активную подвижность клеток. Оценены характеристики потенциальных функций, определяющих взаимодействие и подвижность клеток. Проведен сравнительный анализа методов численного интегрирования уравнений модели с помощью симплектических и несимплектических разностных схем. Выполнена численная реализация гибридной модели пространственно-временной динамики противовирусного иммунного ответа в лимфатическом узле в трехмерной постановке. В модели используется случайно-дискретное описание популяций клеток, детерминированное описание пространственных полей вирусов и гуморальных факторов в Т-клеточной области ЛУ, наличие сети фибробластных ретикулярных клеток и изменение пространственной структуры ЛУ в процессе развития фиброза в ходе ВИЧ инфекции. Для эффективной реализации модели на графических процессорах, с использованием архитектуры параллельных вычислений CUDA, была переработана её алгоритмическая структура, что позволило реализовать параллельное выполнение ряда операций и минимизировать использование динамически выделяемой памяти. Разработана математическая модель внутриклеточной регуляции активности генов связанных с активацией синтеза интерферона при ВИЧ инфекции. Модель сформулирована в виде системы нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающими аргументом. Проведена калибровка модели для её интеграции в гибридную модель противовирусного иммунного ответа в лимфатическом узле. С помощью метода цифровой квантификации численности клеток по экспериментальным данным транскриптомного анализа селезенки у мышей построены кинетические кривые в фазовом пространстве системы из 125 переменных, описывающие численности клеточных популяций для острой и хронической инфекции ВЛХМ, с целью их последующего использования в задаче многомасштабного моделирования. Были выявлены субпопуляции моноцитов, макрофагов и CD8+ Т-клеток, согласованно меняющихся с экспрессией генов, контролирующих развитие инфекции ВЛХМ по хроническому или острому варианту. Нами построена уточненная математическая модель внутриклеточной репликации ВИЧ с большой размерностью пространства состояний (24 компоненты), характеризующих биохимические реакции всего цикла репликации от момента заражения клетки до секреции инфекционных вирусов. Модель описывает стадии репликации ВИЧ, на которые действуют ингибиторы обратной транскриптазы, интегразы, протеазы. Был выполнен начальный цикл исследований по оптимизации доз лекарственных препаратов при их комбинированном применении с целью уменьшения суммарной продукции вирусов клеткой при ограничении на суммарную дозу комбинации из трех лекарств. Исследована возможность расширения модели путем описания процессов метаболизма ингибитора обратной транскриптазы (AZT) с целью учета клеточной токсичности данного препарата. С помощью стохастической версии модели на основе алгоритма Гиллеспи были оценены характеристики трубки решений, внутри которой находится 95% случайных реализаций стохастической модели. Проведено исследование по построению редуцированной версии модели внутриклеточной репликации ВИЧ. Стадии репликации, избыточные с точки зрения конкретной задачи моделирования, параметризовывались введением нелинейных зависимостей с запаздыванием. Разработана математическая модель динамики ВИЧ инфекции, описывающая каскадный процесс клонального развития Т-клеточного иммунного ответа и комбинированной терапии ВИЧ-инфекции (сочетание антиретровирусной терапии и блокады рецептора PD-L1) с учетом динамики регуляторных Т-лимфоцитов. В модели описывается, что ингибиторы обратной транскрипции блокируют способность вирусных частиц эффективно инфицировать клетки, а ингибиторы протеазы приводят к образованию неинфекционных вирусных частиц. Путем применения информационно-теоретических критериев оценивания сложности моделей для всего множества возможных наборов параметров, определяющих фенотип развития инфекции и эффект блокировки рецептора, выбраны наиболее правдоподобные гипотезы (сочетания параметров) о механизмах, опосредующих эффект применения блокады рецептора PD-L1. С помощью модели предсказан эффект применения блокады рецептора для пяти ВИЧ-инфицированных пациентов для двух механизмов реализации эффекта, связанных с изменением (1) определённых кинетических параметров или (2) доли клеток, отвечающих на стимуляцию. Для решения задачи моделирования процессов переноса в лимфатической систем были выполнены исследования по разработке модели и численных методов расчета конвективного течения и диффузии лимфы для трехмерной модели лимфатического узла. Развиваемый подход связан с применением теории потенциалов к решению задачи Неймана для уравнения Лапласа для сферической области. Применение теории потенциалов позволяет перейти от уравнений в частных производных в трехмерной области описывающих течение жидкости в пористой среде, к интегральным уравнениям на границе области. Разработана математическая модель для решения задачи стационарного течения лимфы (вязкое течение) в пористой среде, описываемого законом Дарси-Бринкмана для упрощенной геометрической модели лимфатического узла в виде двух вложенных сфер. Пространство между сферами соответствует субкапсулярному синусу лимфатического узла, а внутренняя сфера – Т-клеточной области ЛУ. Данные области имеют различные характеристики гидравлической проводимости. В составной расчетной области было численно промоделировано вязкое течение и фильтрация лимфы. Разработан программный комплекс на языке FORTRAN 90 для решения поставленной задачи методом граничных конечных элементов.

 

Публикации

1. Бочаров Г., Вольперт В., Людевиг Б., Майерханс А. Mathematical Immunology of Virus Infections Springer International Publishing, Cham, Copyright Information: Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018, 245 pp. (год публикации - 2018).

2. Бочаров Г., Майерханс А., Бессонов Н., Трофимчук С. Вольперт В. Interplay between reaction and diffusion processes in governing the dynamics of virus infections Journal of Theoretical Biology, 457, 221-236 (год публикации - 2018).

3. Бочаров Г.А., Нечепуренко Ю.М., Христиченко М.Ю., Гребенников Д.С. Optimal Disturbances of Bistable Time-Delay Systems Modeling Virus Infections Doklady Mathematics, 98(1), 313-316 (год публикации - 2018).

4. Н.М. Бессонов, Г.А. Бочаров, А.Бушнита, В.А. Вольперт Hybrid models in biomedical applications Компьютерные исследования и моделирование, - (год публикации - 2019).

5. Новкович М., Ондер Л., Ченг Х.В., Бочаров Г., Людевиг Б. Integrative Computational Modeling of the Lymph Node Stromal Cell Landscape Frontiers in Immunology, 9: 2428 (год публикации - 2018).

6. Перцев Н.В., Пичугин Б.Ю., Логинов К.К. Стохастический аналог модели динамики ВИЧ-1 инфекции, описываемой дифференциальными уравнениями с запаздыванием Сибирский журнал индустриальной математики, - (год публикации - 2019).