КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 17-75-10029

НазваниеПерспективы использования методов магнитного резонанса в оценке влияния сахарного диабета 1 типа на головной мозг.

РуководительАкулов Андрей Евгеньевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук", Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2017 - 06.2019

Конкурс№23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-106 - Нейробиология

Ключевые словадиабет 1 типа, лабораторные мыши, МРТ, спектроскопия, ангиография, МПФ, обмен веществ, головной мозг, нейровизуализация

Код ГРНТИ76.03.00

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Значимое увеличение за последние годы числа людей с установленным диагнозом сахарный диабет (со 108 миллионов в 1980 году до 422 миллионов в 2014-м), выводит исследования, посвященные этой проблеме в число наиболее актуальных. Несмотря на то, что статистика ВОЗ не дает дифференцированной оценки числа больных сахарным диабетом 1-го или 2-го типа а несет лишь информацию об общем числе заболевших, по оценкам некоторых исследователей доля пациентов с диабетом 1 типа составляет около 10 % от всех случаев диабета (Daneman et al., 2006). Также по оценкам ВОЗ за год регистрируется 1,5 миллиона случаев смерти, которые прямо связаны с диабетом, и еще 2,2 миллиона случаев смерти, обусловленных высоким содержанием глюкозы в крови. Развитие диабета 1 типа, зачастую в юном возрасте, и отсутствие полного излечения (общепринятым на данный момент времени методом лечения является пожизненные инъекции инсулина, нормализующие обмен веществ пациента) требуют развития и совершенствования систем мониторинга осложнений, возникающих на разных стадиях болезни. Известно, что без лечения диабет 1-го типа быстро прогрессирует и приводит к возникновению тяжёлых осложнений. Нефропатию и дистальную диабетическую полинейропатию принято относить к наиболее распространенным осложнениям - до 54%, но наряду с этим, не менее актуальной задачей является надежное и по возможности ранее диагностирование диабетической энцефалопатии. Необходимость точного диагноза обусловлено, прежде всего, теми последствиями, которые наблюдаются при диабетической энцефалопатии. К ним относятся когнитивные расстройства, нарушение памяти, депрессия. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что раннее развитие диабета 1 типа у детей (в возрасте 4-7 лет) повышает вероятность снижения когнитивных функций (внимания, гибкости ума, скорости обработки информации и памяти). Заболевшие дети показывают относительно низкие результаты когнитивных тестов, независимо от предшествующей тесту продолжительности диабета. Проведенные ранее исследования подтвердили, что раннее развитие диабета негативно влияет на вербальный и невербальный интеллект, внимание, скорость психомоторных функций (Rovet and Ehrlich 1999; Schoenle et al., 2002; Northam et al., 2006). Кроме того показано, что в период быстрого созревания мозг детей больных диабетом на фоне гипергликемии имеет более медленные темпы роста серого и белого вещества (Mauras et al., 2015; Mazaika et al., 2016). Кроме того, у 20% людей больных диабетом 1 типа наблюдается депрессия (Ali et al., 2006; Barnard et al., 2006). Причем депрессия, сопряженная с диабетом протекает с более тяжелыми симптомами, имеет более высокие показатели рецидива и более низкие показатели ремиссии, а также меньшую чувствительность к терапии антидепрессантами (Regen et al., 2005; Iosifescu et al., 2007). Долгое время считалось, что мозг является инсулин-независимым органом. В настоящее же время установлено, что инсулин регулирует множество клеточных процессов: рост нейронов, клеточную пролиферацию и дифференцировку, синаптическую пластичность, а также нейротрансмиссию (Duarte et al., 2015). Отсутствие его естественной продукции и недостаточная компенсация, особенно в раннем возрасте, может отразиться на дальнейшем функционировании головного мозга. Кроме того, уже давно известно, что органическое повреждение мозга может быть результатом длительной гипергликемии, и её воздействия на сосуды - утолщение мембраны капилляров, снижение их плотности (Johnson et al., 1982), а так же в результате превращении избыточной концентрации глюкозы в сорбит по полиоловому пути. Накопление сорбита в нейронах подавляет синтез важнейшего компонента миелина – мио-инозитола и снижает активность Na+/K+-АТФ-азы, в результате чего происходит нарушение проведения нервного импульса. МРТ, как один из наиболее часто использующихся в клинической практике метод неинвазивной нейровизуализации, способен дать обширную информацию о состоянии головного мозга в рамках одного исследования. Вместе с тем, возможности ядерного магнитного резонанса выходят далеко за границы нейровизуализации. И если некоторые методы ЯМР находятся в стадии разработки, то многие из них нуждаются в проведении работ демонстрирующих их применимость и преимущество. Данный проект ориентирован на изучение диагностических перспектив использования современных методов ядерного магнитного резонанса в оценке влияния сахарного диабета 1 типа на головной мозг мыши, как модельного объекта. При этом с помощью магнитно-резонансной спектроскопии будет получена новая информация о прижизненных метаболических изменениях головного мозга мышей при длительном сахарном диабете 1 типа и дополнена метаболическими профилями головного мозга и крови при помощи высокоразрешающей спектроскопии ЯМР. В частности будет получена информация о мио-инозитоле, важнейшем компоненте миелина, а так же количественно оценено содержание миелина с помощью разработанной В. Л. Ярных метода оценки макромолекулярной протонной фракции (МПФ). Поскольку достоверность любого исследования существенно повышается при наличии средств мониторинга прогнозируемого явления, в рамках данного проекта предполагается проведение высокотехнологического тестирования животных, включающего подтверждение факта развития сахарного диабета (многократное измерение концентрации глюкозы в крови) и оценку функционального состояния организма исследуемых животных (измерение массы тела, оценка количества потребленного корма и воды, процентного содержания жира в организме, двигательной активности, периодов сна и бодрствования). 1. Ali S., Stone M.A., Peters J.L., Davies M. J., Khunti K. The prevalence of co-morbid depression in adults with Type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. // Diabet. Med. – 2006. – V. 23. – N. 1165–1173. 2. Barnard K.D., Skinner T.C., Peveler R. The prevalence of co-morbid depression in adults with Type 1 diabetes: systematic literature review. // Diabet. Med. – 2006. – V. 23. – N. 445–448. 3. Daneman D. «Type 1 diabetes». // Lancet - 2006. – V. 367. – N. 9513. 847–58. 4. Duarte J.M.N. Metabolic alterations associated to brain dysfunction in diabetes. // Aging Dis. – 2015. V. 6. – P. 304–321. 5. Iosifescu D.V. Treating depression in the medically ill. // Psychiatr. Clin. North Am. –2007. – V. 30. – N. 77–90. 6. Johnson P.C., Brendel K., Meezan E. Thickened cerebral cortical capillary basement membranes in diabetics. // Arch. Pathol. Lab. Med. – 1982. – V. 106. – N. 214–217. 7. Mauras N., Mazaika P., Buckingham B., et al.; Diabetes Research in Children Network (DirecNet). Longitudinal assessment of neuroanatomical and cognitive differences in young children with type 1 diabetes: association with hyperglycemia. // Diabetes. – 2015. – V. 64. – P.1770–1779. 8. Mazaika P.K., Weinzimer S.A., Mauras N., et al.; Diabetes Research in Children Network (DirecNet). Variations in brain volume and growth in young children with type 1 diabetes. // Diabetes. – 2016. – V. 65. – P. 476–485. 9. Northam E.A., Rankins D., Cameron F.J. Therapy insight: the impact of type 1 diabetes on brain development and function. // Nat. Clin. Pract. Neurol. – 2006. – V. 2. – P. 78–86. 10. Regen F., Merkl A., Heuser I., Dettling M., Anghelescu I. Diabetes and depression. // Dtsch. Med. Wochenschr. – 2005. – V.130. – N. 1097–1102. 11. Rovet J.F., Ehrlich R.M. The effect of hypoglycemic seizures on cognitive function in children with diabetes: a 7-year prospective study. // J. Pediatr. – 1999. – V. 134. – P. 503–506. 12. Schoenle E.J., Schoenle D., Molinari L., Largo R.H. Impaired intellectual development in children with Type I diabetes: association with HbA(1c), age at diagnosis and sex. // Diabetologia. – 2002. – V. 45. – P. 108–114.

Ожидаемые результаты
Поскольку сахарный диабет 1 типа диагностируется у людей вне зависимости от половой принадлежности, в данном исследовании, все работы будут выполнены на животных обоих полов. Наличие широкого спектра генетических линий лабораторных животных, позволяет исследователям подобрать для исследовательской работы наиболее подходящую из них. В нашем исследовании мы планируем работу с линией лабораторных мышей NOD.CB17-Prkdcscid/NcrCrl (NOD SCID). Подобный выбор основывается на результатах работы Шмидта с соавторами (Schmidt et al., 2003), где выявлено, что для изучения нейропатии наиболее подходящей генетической линией мышей является линия NOD SCID. Так, моделирование сахарного диабета 1 типа, при помощи введения химического агента стрептозотоцина (СТЗ), у мышей NOD SCID приводит к усилению дистрофии нейритов, что может быть отражением генетического дефекта, при котором у данной линии ухудшается способность восстановления разрывов двухцепочечных ДНК. В качестве выбора модели сахарного диабета 1 типа выбрана химически индуцированная модель с введением СТЗ. Химически индуцированная модель диабета является не только простой и общепризнанной, но и целесообразной для тестирования лекарств, методов лечения, а так же работ, связанных с диабетическими осложнениями (Jederstrom et al.,2005; Sheshala et al., 2009). В данном исследовании методы ядерного магнитного резонанса выбраны в качестве инструментов диагностирования развития диабетической энцефалопатии. При этом подобный подход помимо продвижения ряда методов ЯМР в клиническую практику может предоставить ряд уникальных научных данных. 1. Как уже упоминалось ранее, развитие сахарного диабета 1 типа в молодом возрасте отражается на нормальном развитии серого и белого вещества головного мозга. Для проверки возможности выявления подобных изменений с помощью неинвазивных методов ЯМР впервые в мире будет проведено МПФ картирование головного мозга у мышей в модели СТЗ-индуцированного диабета 1 типа. Что позволит оценить количественное содержание миелина в составе ткани мозга, а так же визуализировать его пространственное распределение. 2. Использование магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга (in vivo) в сочетании со спектроскопией ЯМР ткани головного мозга и крови (in vitro), позволит выявить метаболические изменения, которые могут наблюдаться в условиях длительной гипергликемии и предшествовать структурным и функциональным нарушениям, в частности будут оценены метаболиты, относящиеся к нейротрансмиттерам (глицин, ГАМК, глутамат, глутамин), веществам энергетического (креатин, таурин) и пластического обмена (мио-инозитол, холин, N-ацетиласпартат). 3. В развитии диабетического поражения сосудов ведущее место занимает гипотеза токсического воздействия глюкозы, повышенная концентрация которой приводит к повреждению основных клеток-мишеней — эндотелиоцитов (Jin et al., 2008). В условиях гипергликемии глюкоза беспрепятственно проникает внутрь эндотелиоцитов, приводя к повышению альдозоредуктазной активности, гликированию белков, изменению уровней вазоактивных субстанций (эндотелина, простагландинов, оксида азота, гистамина и др.), активации свободнорадикального окисления, что в итоге заканчивается повреждением сосудов (Klein et al., 2005). Оценка сосудистой сети головного мозга играет важную роль в изучении риска развития различных цереброваскулярных заболеваний у больных сахарным диабетом, например, таких как сосудистая деменция, инсульт или диабетическая энцефалопатия. Известно, что сосуды сетчатки и микрососуды мозга похожи по анатомическим, эмбриологическим и физиологическим характеристикам (Wong et al., 2001). Поэтому принято считать, что изменения в сосудистой сети сетчатки могут отражать подобные изменения в микрососудистой системе мозга, а топографические особенности сосудов сетчатки выполнять роль маркера микрососудов головного мозга. Так, ретинопатия является наиболее прямым доступным маркером заболевания микрососудов головного мозга (Wessels et al., 2008). Однако было показано, что функциональные изменения микрососудов головного мозга были выражены не только у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ретинопатией, но и у пациентов без ретинопатии (Duinkerken et al., 2009). В диагностике дистальных сосудистых повреждений применяется капилляроскопия ногтевого ложа кистей, обладающая достаточной информативностью, универсальностью и неинвазивностью проведения (Shore 2000). Однако подтверждение связи между данными капилляроскопии и изменениями сосудов головного мозга требует отдельных научных исследований. В настоящее время методы визуализации, непосредственно отражающие состояние сосудов головного мозга - позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофатонная эмиссионная томография (ОФЭКТ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная ангиография (МРА). Одним из неоспоримых преимуществ использования МРА является возможность в дополнение к пространственной топографии сосудов осуществлять оценку скоростных характеристик кровотока в интересующих участках крупных магистральных сосудах, а также быть платформой для построения математической гидродинамической модели, которая позволит установить тонкие особенности кровообращения в данной сети. 4. Гипергликемия может привести к ацидозу мозга и обезвоживанию, уменьшению мозгового кровотока и развитию ишемии, эти явления могут сопровождаться изменением диффузии молекул воды в тканях головного мозга (Ding et al., 2000). Для оценки возникновения подобных нарушений, возможно использование метода МРТ и получения диффузионно-взвешенных изображений с оценкой коэффициента свободной диффузии, что так же будет выполнено в ходе данного исследования. В рамках исследования важно получение дополнительной информации о некоторых функциональных характеристиках организма. Так развитие диабета 1 типа, оказывает значимое влияние на обмен веществ в организме и требует его мониторинга. В работе на животных это может быть реализовано при помощи автоматизированных систем оценки потребления пищи и воды, а так же оценки спонтанной двигательной активности и чередования периодов сна и бодрствования. Также отмечающееся при длительном диабете 1 типа истощение жировой ткани может выступать в роли индикатора изменения обмена веществ в организме. Участие инсулина в регуляции липолиза, и, в конечном счете, регуляции объема жировой ткани в организме может быть оценено посредством низкопольной магнитно-резонансной спектроскопии. Полученные в ходе исследования результаты будут иметь как научную, так и общественную значимость. Сочетание использования современных методов магнитного резонанса с разработками в сфере генетической модификации лабораторных животных открывает новую научную перспективу в оценке влияния длительной гипергликемии на некоторые особенности функционирования головного мозга. В обратном направлении это поспособствует развитию методов магнитного резонанса и их трансляции на человека с последующим внедрением в клиническую практику в рамках развития высокотехнологичного здравоохранения. 1. Ding D., Moskowitz S.I., Li R., et al. Acidosis induces necrosis and apoptosis of cultured hippocampal neurons. // Experimental Neurology. – 2000. – V. 162. – N. 1–12. 2. Duinkerken E., Klein M., Schoonenboom N.S., et al. Functional brain connectivity and neurocognitive functioning in patients with long-standing type 1 diabetes with and without microvascular complications: a magnetoencephalography study. // Diabetes. –2009. – V. 58. – N. 2335–2343. 3. Jederstrom G., Grasjo J., Nordin A., Sjoholm I., Andersson A. Blood glucose-lowering activity of a hyaluronan-insulin complex after oral administration to rats with diabetes. // Diabetes Technol Ther. – 2005. – V. 7. – P. 948–957. 4. Jin S.M, Noh C.I, Yang S.W, Bae E.J, Shin C.H, Chung H.R, Kim Y.Y, Yun Y.S. Endothelial dysfunction and microvascular complications in type 1 diabetes mellitus // J. Korean Med. Sci. — 2008. — № 1. — Р. 77–82. 5. Klein R, Zinman B, Gardiner R, Suissa S, Donnelly S.M, Sinaiko A.R, Kramer M.S, Goodyer P, Moss S.E, Strand T, Mauer M. The relationship of diabetic retinopathy to preclinical diabetic glomerulopathy lesions in type 1 diabetic patients: the Renin-Angiotensin System Study. // Diabetes. — 2005. — № 54. — Р. 527–533. 6. Schmidt R.E., Dorsey D.A., Beaudet L.N., Frederick K.E., Parvin C.A., Plurad S.B., Levisetti M.G. Non-obese diabetic mice rapidly develop dramatic sympathetic neuritic dystrophy a new experimental model of diabetic autonomic neuropathy. // Pathol. – 2003. – V; 163. – P. 2077–2091. 7. Sheshala R., Peh K.K., Darwis Y. Preparation, characterization, and in vivo evaluation of insulin-loaded PLA-PEG microspheres for controlled parenteral drug delivery. // Drug Dev Ind Pharm. – 2009. – V. 35. – P. 1364–1374. 8. Shore A. Capillaroscopy and the measurment of capillary pressure // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol. 50, № 6. — Р. 501–513. 9. Wessels A.M., Scheltens P., Barkhof F., Heine R.J. Hyperglycaemia as a determinant of cognitive decline in patients with type 1 diabetes. // European Journal of Pharmacology. – 2008. – V. 585. – P. 88–96. 10. Wong T.Y., Klein R., Couper D.J., Cooper L.S., Shahar E., Hubbard L.D., Wofford M.R., Sharrett A.R. Retinal microvascular abnormalities and incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. // Lancet. – 2001. – V. 358. – P. 1134–1140.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В результате проведенного исследования мы смогли получить подтверждение предположения о негативном влиянии сахарного диабета 1 типа (СД1) продолжительностью 1 месяц на головной мозг животных, что выявилось как по результатам многочисленных физиологических тестов, так и по результатам тех методов магнитного резонанса, которые мы использовали. Одной из базовых частей работы было создание подходящей животной модели СД1. Это было успешно выполнено в подходе с введением химического агента – СТЗ мышам линии NODSCID. Модель СД1 является наиболее простой и удобной для получения устойчивой гипергликемии. Для ее подтверждения мы применили распространенный метод электрохимического измерения концентрации глюкозы и иммуноферментного анализа концентрации с-пептида в крови, что широко представлено в рутинной клинической практике. Данное подтверждение является абсолютно необходимым в свете некоторых особенностей СТЗ модели, когда введение СТЗ может не во всех случаях приводить к устойчивой гипергликемии, но вместе с этим приводить к гибели животных в первые несколько дней после введения, что обусловлено гипогликемией вследствие резкого разрушения β-клеток и высвобождения инсулина. В ходе реализации этой модели в нашем эксперименте так же отмечались случаи гибели животных, но процент таких животных не превышал стандартных значений. На фоне гипергликемии мы фиксировали отсутствие прироста массы тела в ходе проведения эксперимента и снижение процентного содержания жира в теле самок, что является одним из патогномоничных признаков при СД1. Подобное снижение массы тела на фоне декомпенсированного СД1 может быть обусловлено усиленным процессом липолиза и протеолиза. Косвенным подтверждением этого предположения могут быть данные ЯМР спектроскопии крови in vitro, в которых мы отмечаем снижение концентрации аминокислот в частности относящихся к группе BCCA (Branched-chain amino acids - аминокислот с разветвленными цепочками) у самцов, но не у самок, и увеличение концентрации 3-гидрокси-бутирата, только у самок. Еще одним признаком необходимости компенсации потери белка и эффектов дегидратации организма служит у животных с СД1 полидипсия вне зависимости от пола и полифагия у самцов. У самцов четко прослеживается связь показателей - отсутствие прироста массы тела с пониженной концентрацией аминокислот в крови и повышенным потреблением пищи. Сам факт полидипсии может возникать в результате раздражения центра жажды в головном мозге (гипоталамусе) вследствие гиперосмолярности крови и обезвоживания. Выявленные по результатам многочисленных физиологических тестов отклонения в группе животных с СД1, проявляются в комплексе и сказываются на функциональном и структурном уровне организации головного мозга, приводя к развитию диабетической энцефалопатии. По результатам МРТ и морфометрии головного мозга мы отмечаем признаки диабетической энцефалопатии, которая проявляется общим снижением размеров мозга, как у самцов, так и у самок. Вместе с этим, если рассмотреть регион-специфичные изменения в головном мозге, то прослеживается не одинаковое разрушающее воздействие гипергликемии. По результатам нашего исследования отмечается достоверное уменьшение размеров гипоталамуса и таламуса. Изменение размерности этих структур в определенной степени сопряжено и со снижением измеряемого коэффициента диффузии в тех же структурах. Помимо морфофункциональных изменений структур головного мозга отмечено негативное влиянии СД1 на сосуды головного мозга, что находит свое подтверждение и по результатам магнитно-резонансной ангиографии. Несмотря на отсутствие ярко выраженных аномалий в крупных кровеносных магистральных сосудах, таких как общие сонные и позвоночная артерии, отмечается снижение как линейного, так и объемного кровотока, достоверно у самок и на грани достоверности у самцов. При отсутствии значительного изменения в размере просвета исследуемых сосудов важными факторами, влияющими на объемный кровоток, являются физико-химические свойства крови и показатель фракции выброса левого желудочка сердца. Систолическая сердечная недостаточность частое сопутствующее заболевание при СД1. При этом патогенез в данном случае может быть обусловлен нарушением питания миокарда (миокардиодистрофией) и продолжительной повышенной нагрузкой при перекачивании более вязкой крови на фоне гиперосмолярности. К сожалению мы не имели возможности оценить индивидуальные показатели вязкости крови животных с СД1 и эти показатели не учитывались в математическом моделировании, что не позволило раскрыть потенциал этого подхода. Наравне с сосудистой компонентой повреждающего воздействия СД1 на головной мозг, важной составляющей диабетической энцефалопатии является изменение метаболизма. Метаболизм головного мозга при СД1 претерпевает серьезные изменения, которые наглядно демонстрируют данные МРС. По результатам нашей работы у мышей с СД1 наблюдается достоверное повышение уровня таурина и креатина как у самцов, так и у самок. Считается, что эти метаболиты вместе с мио-инозитолом участвуют в осмотической регуляции мозга. Помимо этого, таурин, являясь одной из наиболее распространенных свободных аминокислот в центральной нервной системе, способствует улучшению энергетических процессов, стимулируя регенерацию при дистрофических заболеваниях и процессах, сопровождающихся значительным нарушением метаболизма. Некоторые исследования показывают, что таурин может предотвратить или обратить церебральные и нейронные дисфункции, вызванные гипергликемией. Некоторые мировые данные указывают на выраженные эпизоды демиелинизации и аксональной атрофии при СД1. Сверхвысокопольные МРТ системы в силу изменения времен протонной продольной и поперечной релаксации не способны морфологически качественно разделить серое и белое вещество головного мозга лабораторных животных. Решение данной проблемы реализовывается разными методами и одним из перспективных подходов служит проведение МПФ (макромолекулярная протонная фракция) картирования головного мозга. Показатели МПФ отражают макромолекулярную компоненту сигнала МРТ и коррелируют с содержанием миелина в мозге. Предварительные результаты нашего исследования указывают на отсутствие достоверных отличий показателей МПФ у самок. При этом, у самцов с СД1 выявлено снижение показателей МПФ в гиппокампе и коре головного мозга. Если подводить итог данным, полученным в ходе реализации первого года проекта, то можно отметить выявленное посредством методов магнитного резонанса всестороннее негативное влияние продолжительной гипергликемии на функциональное состояние головного мозга. Структурные изменения серого и белого вещества мозга сочетаются с изменениями гидродинамики сосудистого бассейна, показателями диффузии и значительными биохимическими отклонениями. Таким образом, открывается платформа для использования методов магнитного резонанса в качестве инструмента широкого применения как в области клиники для реализации диагностики осложнений СД1, так и в контексте использования животных в фармакологических испытаний.

Публикации

1. Тур Д.А., Шевелев О.Б., Шарапова М.Б., Золотых М.А., Акулов А.Е. Влияние однократного введения стрептозотоцина на метаболиты гиппокампа мышей линии NOD SCID Вавиловский журнал генетики и селекции, - (год публикации - 2018)

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Как и в случае с результатами на животных с продолжительностью гипергликемии 1 месяц у животных с продолжительностью гипергликемии 2 месяца мы видим, вне зависимости от половой принадлежности, те же изменения функционального состояния здоровья, а именно повышение концентрации глюкозы в крови, снижение концентрации C-пептида, снижение массы тела. В дополнение к этому проведенный во второй год реализации проекта анализ вязкости крови продемонстрировал увеличение этого показателя у самцов и самок с сахарным диабетом 1 типа. Подобный риологический показатель крови косвенно подтверждает наше раннее предположение о влиянии физико-химических показателей на скорость кровотока и объемную характеристику кровоснабжения головного мозга. Гендерную зависимость имеют некоторые остальные показатели: так содержание жира в организме животных с СД1 продолжительностью 2 месяца снижалось только у самок, но не у самцов, а содержание воды в организме, только у самцов, но не у самок. Потребление воды животными с сахарным диабетом все также выше по сравнению с контрольными особями. Вместе с тем, потребление пищи на этот раз не увеличилось, а снизилось и только у самцов, но не у самок. Спонтанная двигательная активность животных и продолжительность сна в светлое, не активное для животных, время суток не менялась. При этом только самки с СД1 продолжительностью 2 месяца спали дольше в темное время суток. По результатам комплексного сканирования животных методами магнитного резонанса также можно заключить о всестороннем негативном влиянии сахарного диабета продолжительностью 2 месяца на головной мозг животных. В частности, вне зависимости от половой принадлежности животных, у всех животных с сахарным диабетом 1 типа отмечается снижение объемного кровотока в сонных артериях (результаты МРА), снижение размеров головного мозга (результаты МРТ), снижении содержания в мозге ГАМК и повышение содержания в мозге креатина, таурина (результаты МРС). При этом достоверное уменьшение отдельных структур мозга (коры и гипоталамуса) при гипергликемии 2 месяца затронуло только самок. Уменьшение у самок размера коры головного мозга также сочеталось со снижением в этой структуре и коэффициента диффузии, но не содержанием миелина. Снижение содержания миелина по результатам метода МПФ зафиксировано только у самцов. У самцов также в дополнение к изменениям содержания миелина происходило и изменение содержания аланина, глицина, концентрация которых увеличивалась. Результаты математического моделирования указывают на появление достоверных отличий гемодинамических характеристик только у самок с сахарным диабетом. Проведение многомерного анализа по интегральной характеристике в моделях PLS-DA, позволило продемонстрировать увеличение отличия от контрольных особей животных при большей продолжительности (2 месяца) сахарного диабета 1 типа. Таким образом, некомпенсированное течение заболевания приводит к ухудшению функционального состояния головного мозга, что может быть в разной степени оценено методами магнитного резонанса. Общее представление о негативном влиянии СД1 на головной мозг позволяют получить методы МРТ визуализации и МРА, а выявление прогрессирования последствий сахарного диабета и гендерные отличия в лучшей степени позволяют раскрыть методы диффузионно-взвешенной томографии, магнитно-резонансной спектроскопии и молекулярной протонной фракции.

Публикации

1. Янькова Г.С., Тур Д.А., Паршин Д.В., Черевко А.А., Акулов А.Е. Effect of type 1 diabetes mellitus of different duration on the Willis’ circle angioarchitectonics AIP Conference Proceedings, Volume 2027, 2 November 2018, Номер статьи 040088 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1063/1.5065362

2. - Сахарным диабетом 1-го типа займутся в рамках нацпроекта «Наука» Наука в Сибири, 08 мая 2019 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
В нашем исследовании на животных в фармакологической модели сахарного диабета 1 типа разной продолжительности при контролируемых условиях проведена первичная оценка перспектив комплексного использования методов магнитного резонанса для выявления негативного влияния гипергликемии на головной мозг. Поскольку заболевание в равной мере характерно для лиц обоих полов, то исследование выполнено как на самцах, так и на самках. Результаты данного исследования соответствуют основному направлению стратегии научно-технических работ - переходу к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе от социально значимых заболеваний. Широко востребованные в клинической практике системы МРТ в большом количестве представлены в многочисленных медицинских учреждениях и используются, в том числе для выявления последствий сахарного диабета. Развитие современных режимов съемок МРТ позволяет получать все более и более детальную информацию, расширяя диапазон регистрируемых параметров и повышая качество терапевтического ведения подобных пациентов. Наши результаты являются трансляционными по своему характеру и решают задачу эмпирического подбора режимов МРТ для лучшего выявления особенностей течения сахарного диабета 1 типа, его влияния на структурное и функциональное состояние головного мозга с учетом продолжительности заболевания и половой принадлежности пациента. Безусловно, результаты данного исследования ни являются категоричными в отношении клинической практике, но являются базой для проведения исследований МРТ на людях больных сахарным диабетом 1 типа с учетом анамнеза, а также с учетом их половой принадлежности. При этом результаты исследования представляют платформу использования методов магнитного резонанса в работах на животных в фармакологических испытаниях отечественных препаратов направленных на лечения последствий продолжительного течения сахарного диабета 1 типа.