КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 17-73-10274
НазваниеИсследование катализируемых соединениями меди (I) превращений растительных фуранолабданоидов и спиросолоновых стероидов в поиске новых потенциально ценных агентов для медицины
РуководительМиронов Максим Евгеньевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2017 - 06.2019 |
Конкурс№23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые словаСпиростанолы, фуранолабданоиды, биологическая активность, катализируемые соединениями меди (I) реакции кросс-сочетания терминальных ацетиленов и монооксалилхлоридов, реакции гетероциклизации алкин-1,2-дионов
Код ГРНТИ31.21.00
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Целью настоящего проекта является исследование катализируемых соединениями меди (I) превращений растительных метаболитов - фуранодитерпеноида фломизоиковой кислоты, спиростанолового стероида диосгенина и спиростанолового алкалоида соласодина - с разработкой новых селективных методов трансформаций, позволяющих осуществлять дополнительную функционализацию исходных молекул в синтезе соединений с ценными фармакологическими свойствами. Выбор указанных природных веществ для изучения химических превращений обусловлен их разнообразной биологической активностью и доступностью. Спиростаноловый стероид диосгенин и спиростаноловый алкалоид соласодин являются агликонами раститительных гликозидов диосцина, соламоргина и соласонина и отличаются друг от друга гетероатомом в спироцикличеcком фрагменте - атом кислорода присутствует в структуре диосгенина, атом азота в структуре соласодина. Диосгенин характеризуется наличием противоопухолевых, протововирусных, антитромботических, сосудорасширяющих, гипогликемических, иммуностимулирующих, гипохолестеринемических и противовоспалительных свойств [Patel K., Gadewar M., Tahilyani V., Patel D.K. A review on pharmacological and analytical aspects of diosgenin: a concise report // Nat. Prod. Bioprosp. – 2012. – V. 2. – Is. 2 – P. 46-52]. Соласодин проявляет антипролиферативную, противовоспалительную, нейрогенетическую и антиконвульсантную активности [Wu J.-J., Shi Y., Tian W.-S., Facile synthesis of solasodine based on mild halogenation-ring opening reaction of spiroketals in steroidal sapogenines // Tetrahedron Lett. – 2015. - V. 56. - Iss. 10. - P. 1215-1217]. Привлекают внимание цитотоксические свойства диосгенина, продемонстрированные на ряде линий опухолевых клеток человека и связанные с различными механизмами действия, в том числе с индукцией апоптоза [Raju J., Mehta R. Cancer Chemopreventive and Therapeutic effects of Diosgenine, a Food Saponin // Nutrition and Cancer. - 2008. - V. 61. - Iss. - 1. - P. 27 - 35]. Также индуктором апоптоза является и природный гликозид соласодина, соламоргин, применяемый при лечении рака кожи [Yi K., Myong C. K., Young C., Aram S., Seongmin L. Application of hypoiodite-mediated aminyl radical cyclization to synthesis of solasodine acetate // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 1069-1074]. Доступность диосгенина и соласодина обуславливает их использование в синтезе стероидных медицинских препаратов: кортикостероидов, половых гормонов, анаболических стероидов и оральных контрацептивов. Фуранолабданоид фломизоиковая кислота, агликон гликозидов лекарственных растений семейства губоцветные (Lamiaceae), может быть легко получена изомеризацией другого доступного дитерпеноида, ламбертиановой кислоты, входящей в состав живицы сосны сибирской [Mironov M.E., Kharitonov Yu.V., Shul’ts E.E., Shakirov M.M., Bagryanskaya I.Yu., Tolstikov G.A. Synthetic transformations of higher terpenoids. XXI. Preparation of phlomisoic acid and it’s N-containing derivations // Chem. Nat. Сomp. - 2010. – V. 46. – Is. 2. - P. 233-241]. Полученные ранее производные фломизоиковой кислоты, в зависимости от введенной дополнительной функциональной группы и положения лабданового остова, по которому осуществлена модификация, проявили анальгетические или противоопухолевые свойства, а также оказывали седативный и антипсихотический эффекты на ЦНС [Морозова Е.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Чернов С.В., Харитонов Ю.В., Миронов М.Е., Толстиков Г.А. Анальгетическая активность некоторых фуранодитерпеноидов лабданового ряда и их производных // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - Т. 18. - N 4. - С. 489-494; Патент РФ № 2479582. Опубликовано 20.04.2013 Бюл. № 11. Шульц Э.Э., Миронов М.Е., Покровский М.А., Шерман К.М., Покровский А.Г., Толстиков Г.А. 6-Гидроксинафтохиноны лабданового типа, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека; Толстикова Т.Г., Воевода Т.В., Долгих М.П., Сорокина И.В. Нейротропная активность ламбертиановой кислоты и ее аминопроизводных // Эксперим. Клин. Фармакол. – 2002. - Т. 65. - № 9. - С. 9-11]. Таким образом, выбор природных объектов для изучения синтетических трансформаций обуславливает вероятность обнаружения среди их производных соединений потенциально интересных для медицины. В настоящем проекте планируется изучение катализируемой соединениями меди (I) реакции кросс-сочетания производных монооксалилхлорида (производных монохлорангидрида щавелевой кислоты) и терминальных ацетиленов (реакция Стефенса-Кастро), а также различных реакций циклизации соответствующих алкин-1,2-дионов. Реакция Стефенса-Кастро является частным случаем модифицированной реакции Соногаширы хлорангидридов карбоновых кислот и терминальных ацетиленов, широко применяемой в многокомпонентном синтезе пяти- и шестичленных гетероциклических систем для органических функциональных материалов [Levi L., Müller T. J. J. Multicomponent Syntheses of Fluorophores Initiated by Metal Catalysis // EurJOC. - 2016. - Iss. 17. - P. 2907-2918]. Реакция Стефенса-Кастро характеризуется относительной простотой условий протекания, не требующих присутствия палладиевого катализатора и фосфиновых лигандов, структурным разнообразием реагирующих монооксалилхлоридов и терминальных ацетиленов и высокими выходами целевых алкин-1,2-дионов [Gers C. F., Nordmann J.,Kumru C., Frank W., Müller T. J. J. Solvatochromic Fluorescent 2-Substituted 3-Ethynyl Quinoxalines: Four-Component Synthesis, Photophysical Properties, and Electronic Structure // JOC. - 2014. - V. 79. - Iss. 8. - P. 3296-3310; Guo M., Li D., Zhang Z. Novel Synthesis of 2-Oxo-3-butynoates by Copper-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Terminal Alkynes and Monooxalyl Chloride // JOC. - 2003. - V. 68. - Iss. 26. - P. 10172-10174]. Используемые в реакции Стефенса-Кастро монооксалилхлориды можно получить путем простого взаимодействия оксалилхлорида со спиртами и аминами или реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу ароматических фрагментов, что обеспечивает универсальность данного подхода к синтезу алкин-1,2-дионов на основе самых разнообразных субстратов. Выбранные для исследования различные по структурам спиростанолы и фуранолабданоиды могут быть в равной степени использовны для синтеза на их основе монооксалилхлоридов благодаря присутствию в их структурах гидрокси-, аминогрупп и фуранового цикла. Стоит отметить, что ранее нами были показаны высокие селективность и выход реакции ацилирования метилового эфира фломизоиковой кислоты оксалилхлоридом по фурановому циклу [Mironov M.E., Kharitonov Yu.V., Shul’ts E.E., Shakirov M.M., Bagryanskaya I.Yu., Tolstikov G.A. Synthetic transformations of higher terpenoids. XXI. Preparation of phlomisoic acid and it’s N-containing derivations // Chem. Nat. Сomp. - 2010. – V. 46. – Is. 2. - P. 233-241]. Целевые алкин-1,2-дионы представляют значительный интерес для синтеза на их основе различных гетероциклических систем. Данную функциональную группу можно рассматривать с точки зрения трех различных синтонов - 1,2-непредельного кетона, 1,3-непредельного кетона и 1,2-диона - это обеспечивает большое разнообразие гетероциклов, которые можно получить в результате взаимодействия с различными нуклеофильными агентами, при этом полученные гетороциклы будут содержать в качестве заместителя ацетиленовый или карбонильный фрагменты, что дает возможность для дальнейшей модификации. Тем не менее, алкин-1,2-дионы остаются слабо изученными синтонами в синтезе гетероциклов. Известны лишь некоторые примеры многокомпонентных синтезов 2-замещенных 3-этинилхиноксалинов и 5-ацил-1Н-пиразолов с образованием промежуточных алкин-1,2-дионов [Gers C. F., Nordmann J.,Kumru C., Frank W., Müller T. J. J. Solvatochromic Fluorescent 2-Substituted 3-Ethynyl Quinoxalines: Four-Component Synthesis, Photophysical Properties, and Electronic Structure // JOC. - 2014. - V. 79. - Iss. 8. - P. 3296-3310; Boersch C., Merkul E., Muller T. J. J. Catalytic Syntheses of N-Heterocyclic Ynones and Ynediones by In Situ Activation of Carboxylic Acids with Oxalyl Chloride // Angew. Chem. Int. - 2011. - V. 50. - P. 10448-10452.]. Примеры реакций циклизации алкин-1,2-дионов, синтезированных путем реакции Стефенса-Кастро монооксалилхлоридов, полученных на основе спиртов или аминов, не известны. Таким образом, научная новизна проекта заключается в изучении реакций гетероциклизации алкин-1,2-дионов, синтезированных на основе природных полифункциональных молекул, содержащих гидрокси-, аминогруппы и фурановый цикл и разработке нового универсального подхода (возможно, в многокомпонентном исполнении) к синтезу различных гетероциклических систем, применимого в синтезе биологически активных соединений и органических функциональных материалов.
Ожидаемые результаты
В ходе выполнения настоящего проекта планируется достижение следующих результатов:
1. Разработка новых катализируемых соедиениями меди (I) превращений растительных фуранолабданоидов и спиростаноловых стероидов с получением ряда новых гетероциклических производных, проявляющих ценные фармакологические свойства и потенциально интересных для медицины в лечении злокачественных новообразований, заболеваний системы кровообращения и нарушений липидного и угдеводного обмена.
2. Разработка нового селективного метода синтеза функционализированных гетероциклических систем на основе реакций циклизаций алкин-1,2-дионов с различными нуклеофильными агентами, применимого в отношении широкого ряда органических субстратов для синтеза новых биологически активных соединений и функциональных материалов.
3. Выявление среди полученных фуранолабданоидных и спиростановых производных соединений, проявляющих противоопухолевые, противовоспалительные, противовирусные, антибиотические, анальгетические свойства путем проведения биологических испытаний.
4. Выявление закономерностей структура-активность с установлением влияния остова природного соединения и вводимого дополнительного гетероциклического фрагмента на биологическую активность путем синтеза одинаковых гетероциклов на основе различных растительных метаболитов.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В ходе выполнения настоящего проекта за первый отчетный год были проведены следующие работы и достигнуты следующие научные результаты.
1. Разработан эффективный подход к функционализации биологически активных стероидных соединений, спиростана диосгенина и спиростанолового алкалоида соласодина, посредством катализируемой соедиениями меди (I) реакции азид-алкинового 1,3-диполярного циклоприсоедиения с получением ряда спиростановых и спиростаноловых 1,2,3-триазолов, в которых гетероциклический заместитель расположен по циклу B стероидного остова. Среди синтезированных стероидных 1,2,3-триазолов выявлены соедиения, проявляющие значительную цитотоксическую активность в отношении линий опухолевых человека, сопоставимую с цитотоксичностью на аналогичных клеточных линиях антимитотического и цитостатического препарата “доксорубицин”. Выявлены закономерности структура-активность. Показана эффективность стратегии функционализации цикла B стероидного остова спиростана диосгенина 1,2,3-триазольными заместителями для получения новых противоопухолевых агентов. Обнаружено, что наличие атома кислорода в кольце F спиростаноловых 1,2,3-триазолов необходимо для проявления ими цитотоксических свойств, 1,2,3-триазолы азотсодержащего аналога диосгенина – соласодина - не проявили цитоксических свойств на аналогичных клеточных линиях. Выявлены предпочтительные фрагменты-остатки терминальных арилацетиленов, входящие в струтуры наиболее активных 1,2,3-триазолов – 4-метоксифенильный, 3,4,5-триметоксифенильный, 4-бензилокси-3-метоксифенильный фрагменты. Из двух структурных типов синтезированных 1,2,3-триазолов диосгенина - (22R,25R)-6β-(4-арил-1,2,3-триазол-1-ил)спиростан-3β,5α-диолы и (22R,25R)-7α-гидрокси-6β-(4-арил-1,2,3-триазол-1-ил)спирост-1,4-диен-3-оны – соединения второй группы проявили циотоксические свойства на большем количестве линий опухолевых клеток человека, что также определяет дополнительные структурные особенности, необходимые для проявления акитвности – присутствие 3β- и 5α-гидрокси-групп. В ходе разработки настоящего подхода по химической модификации цикла В спиростана диосгенина и спиросолонового алкалоида соласодина введением дополнительно 1,2,3-триазольного фрагмента выоплнены следующие химический превращения. Окислением мета-хлорнадбензойоной кислотой диосгенина, N,O-диацетилсоласодина и непредельного кетона диосгенина (получен окислением дисогенина DDQ) синтезированы соответсвующие эпоксидные производные. Изучена реакция стероидных эпоксидов диосгенина и соласодина с азидом натрия. Показано, что раскрытие эпоксидной группы азидом натрия в присутствии хлористого аммония протекает регио- и стереоселективно и с высокими выходами приводит к образованию стероидных азидоспиртов. Изучена катализируемая соедиениями меди (I) реакция азид-алкинового 1,3-диполярного циклоприсоедиения, найдены оптимальные условия – использование в качестве катализатора бромида меди (I) в присутствии N,N-диизопропилэтиламина. Выявлена большая реакционная способность стероидного 6β,7α-азидоспирта в сравнении с 5α,6β-азидоспиртами, вследствие различий в стерической доступности азидной гргуппы. Таким образом, разаработанная методология фнукционализации спиростанов и спиростанолов введением по циклу B стероидного остова 1,2,3-тризольных фрагментов посредством катализируемых соедиениями меди (I) реакций, может быть успешным направлением в синтезе новых ценных фармокологических агентов на основе стероидных соедиений.
2. Получены первые результаты по разработке метода функционализации спиростанового стероида диосгенина и фуранолабданоида фломизоиковой кислоты посредством многокомпонентных реакций, включающих катализируемое соединениями меди (I) кросс-сочетание Стефанса-Кастро монооксалилхлоридов и последующую гетероциклизацию алкин-1,2-дионов с нуклефильными агентами. Исследовано взаимодействие диосгенина и метилового эфира фломизоиковой кислоты с хлористым оксалилом, показана высокая селективность реакции ацилирования по спиртовой группе и по фурановому фрагменту, получены соответствующие спиростановые и фуранолабданоидные монооксалилхлориды. Изучена катализируемая соединениями меди (I) реакция кросс-сочетания Стефанса-Кастро моонооксалилхлоридов и терминальных арилацетиленов. Показана высокая эффективность в качестве катализатора йодида меди (I) в присутствии триэтиламина в синтезе спиростановых и фуранолабданоидных алкин-1,2-дионов. Изучена реакция гетероциклизации алкин-1,2-диона на основе диосгенина с гидразидом 4-бромбензойной кислоты, фенилгидразидом, 4-(2-азидоэтил)фенолом, в качестве продуктов выделены стероидные 7-гидрокси-2,5-диарил-6,7-дигидро-1,3,4-оксадиазепин-7-карбоксилат, 1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат и 2-(1-(4-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-оксоацетат, соответственно. Гетероциклизация алкин-1,2-диона на основе метилового эфира фломизоиковой кислоты исследована на примере фенилгидразина и тиомочевины, в результате получены фуранолабданоидные 1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-(2-оксо)ацетат и 2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидротиофен. Таким образом, показана возможность синтеза разнообразных гетероциклических азот-, кислород и серосодержащих гетероциклов – 1,3,4-оксадиазепинов, пиразолов, 1,2,3-триазолов и тиофенов посредством многокомпонентных реакций, включающих катализируемое соединениями меди (I) кросс-сочетание Стефанса-Кастро монооксалилхлоридов и терминальных ацетиленов и последующую гетероциклизацию алкин-1,2-дионов взаимодействием с нуклеофильными агентами. Продемонстрированы универсальность и селективность данной методологии в функционализации природных биологически активных соединений - стероидных спиртов и фурановых дитерпеноидов.
Публикации
1. Финке А.О., Миронов М.Е., Скорова А.Б., Шульц Э.Э. Модификация алкалоида соласодина посредством Cu(I)-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азида спиросоланового типа Химия Гетероциклических Соединений, - (год публикации - 2018)
Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В течение второго года выполнения проекта «Исследование катализируемых соединениями меди (I) превращений растительных фуранолабданоидов и спиросолоновых стероидов в поиске новых потенциально ценных агентов для медицины» были достигнуты следующие результаты.
1. Разработан универсальный подход к осуществлению селективных химических трансформаций доступных природных биологически активных соединений фуранодитерепенового и стероидного спиростанового рядов посредством последовательных многокомпонентных реакций, включающих стадии ацилирования оксалилхлоридом исходного субстрата, последующее кросс-сочетание Стефенса-Кастро монооксалилхлоридов и терминальных арилацетиленов с образованием алкин-1,2-дионов и их залючительную реакцию гетероциклизации с различными бинуклеофильными агентами. Поэтапно отработаны и исследованы все стадии многокомпонентного синтеза.
2. Показаны высокая селективность реакции ацилирования оксалилхлоридом метилового эфира фломизоиковой кислоты по фурановому циклу (С(16)-атому лабданового остова) с образованием метил 16-(2-хлор-2-оксоацетил)лабдатриеноата, реакция диосгенина с окслалилхлоридом протекает по С(3)-гидрокси-группе спиростанового остова с образованием (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил 2-хлор-2-оксоацетата, взаимодействие С(3)-О-ацетилсоласодина с оксалилхлоридом протекает по атому азота спиросоланового остова и приводит к получению (22R,25R)-3-O-ацетил-N-(2-хлор-2-оксоацетил)спиросолана. Таким образом продемонстрирована универсальность реакции оксалилхлорида с природными полифункциональными соединениями, включающими в свои структуры электроноизбыточные гетероциклы, спиртовые и амино-группы для получения соответствующих монооксалхлоридов. Разработан эффективный способ синтеза фуранолабданоидных и стероидных спиростановых алкин-1,2-дионов посредством кросс-сочетания Стефенса-Кастро монооксалилхлоридов и терминальных арилацетиленов. Найдены оптимальные условия реакции с использованием доступного катализатора - иодида меди (I). Показано, что целевые алкин-1,2-дионы образуются с высокими выходами вне зависимости от природы монооксалилхлорида и донорно-акцепторных свойств заместителей в терминальных арилацетиленах. Таким образом, при помощи последовательной трехкомпонентной реакции диосгенина и метилового эфира фломизоиковой кислоты с оксалилхлоридом и терминальными арилацетиленами синтезирован ряд алкин-1,2-дионов - (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил 2-оксо-4-арил-3-иноаты и метил 16-(1,2-диоксо-4-арил-3-ин-1-ил)-15,16-эпоксилабда-8(9),13,14-триен-18-оаты с суммарными выходами по двум стадиям 30-48% и 41-69%, соответственно.
3. Исследованы реакции гетероциклизации алкин-1,2-дионов фуранодитерпенового и стероидного спиростанового рядов с различными бинуклеофильными агентами – фенилгидразином, гидразидами бензойных кислот, органическими азидами, тиомочевинной. Выявлены закономерности региоселективности гетероциклизаций в зависимости от природы нуклеофила и условий реакции, выделены промежуточные продукты, сделаны заключения о возможных механизмах реакций. Показано, что реакция спиростановых и фуранолабданоидных алкин-1,2-дионов с фенилгидразином в бензоле протекает с образованием 5-арил-3-карбонил-1-фенил-1H-пиразолов, таким образом механизм реакции включает первоначальную нуклеофильную атаку по карбонильной группе, сопряженной с тройной связью, с образованием в качестве ключевых интермедиатов гидразонов или гемикеталей и их последующую внутримолекулярная гетероциклизацию. Использование вместо бензола полярных протонных или полярных апротонных ратсворителей (этанола, ацетонитрила) приводит к образованию в качестве конечных продуктов реакции алкин-1,2-дионов и фенилгидразина соответствующих гидразонов, которые не вступают в дальнейшую внутримолекулярную циклизацию. Взаимодействие стероидных и дитерпеноидных алкин-1,2-дионов с гидразидами бензойных кислот протекает по пути первоначальной реакции аза-Михаэля с образованием соответствующих енаминов, которые в свою очередь подвергаются внутримолекулярной циклизации и енамин-иминиевому таутомерному переходу, что приводит к конечным 5-арил-2-бензоил-3-гидрокси-2,3-дигидро-3-карбонил-1H-пиразолам. Таким образом показано, что различные азотистые бинуклеофильные агенты – фенилгидразин и гидразоны бензойных кислот – проявляют различную регионаправленность в реакциях с алкин-1,2-дионами. Для фуранолабданоидных 5-арил-2-бензоил(4-бромбензоил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-3-карбонил-1H-пиразолов найдены условия их дегидратации при действии тионилхлорида в пиридине с образованием ароматических 3-арил-1-бензоил-5-карбонил-1H-пиразолов. Показано, что реакция спиростановых алкин-1,2-дионов с органическими азидами протекает региоселективно по пути 1,3-диполярного азид-алкинового циклоприсоедиения и приводит к образованию стероидных 1,4,5-тризамещенных 1,2,3-триазолов. Также выявлено, что взаимодействием фуранолабданоидных алкин-1,2-дионов с тиомочевиной могут быть получены соответствующие 2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидротиофены, при этом вероятным механизмом реакции является последовательность присоединения тиомочевины к алкин-1,2-диону по Михаэлю, последующее высвобождение молекулы цианамида с образованием соответствующего тиоенола и его заключительная внутримолекулярная гетероциклизация. В результате проведенных исследований показано, что алкин-1,2-дионы могут быть использованы в синтезе три- и тетра-замещенных пиразольных производных, 1,4,5-тризамещенных 1,2,3-триазолов, тризамещенных-2,3-дигидротиофен-3-онов, а также ациклических гидразонов. Приведенные данные по реакционной способности алкин-1,2-дионов, полученных на основе дитерпеновых фуранов или стероидных спиртов, с фенилгидразином или гидразидами бензойных кислот указывают на идентичный механизм взаимодействия с данными нуклеофилами. Наблюдается некоторое снижение выходов пиразольных продуктов в случае спиростановых алкин-1,2-дионов, что может быть обусловлено донорным характером алкоксидного заместителя и как следствие некоторым снижением реакционной способности. Влияние заместителей при ацетиленовом фрагменте на реакции гетероциклизации алкин-1,2-дионов не выявлено.
4. Посредством катализируемых соединениями меди (I) последовательных четырехкомпонентных реакций метилового эфира фломизоиковой кислоты синтезированы новые типы гибридных молекул, включающих дитерпеновый фуранолабданоидный остаток и гетероциклические пиразольные и тиофеноновые фрагменты: 18-метил 16-(5-арил-1-фенил-1H-пиразол-5-карбонил)-15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеноаты (выход, 46-60%), 18-метил 16-(5-арил-2-бензоил(4-бромбензоил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол-5-карбонил)-15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеноаты, 18-метил 16-(1-бензоил-3-арил-1H-пиразол-5-карбонил)-15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеноаты и 18-метил 16-(2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидротиофен-2-ил)-15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеноат. Посредством последовательных четырехкомпонентных реакций диосгенина синтезированы новые типы гибридных молекул включающие остаток спиростанового стероида и гетероциклический пиразольный, 1,4,5-тризамещенный 1,2,3-триазольный фрагменты - (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил 5-арил-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилаты (выход, 38-55%), (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил 5-арил-2-бензоил(4-бромбензоил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол-3-карбоксилаты, (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил 2-(1-(4-гидроксифенетил)-5-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-oксоацетат и ациклический гидразонный фрагмент - (22R,25R)-спирост-5-ен-3β-ил (E)-4-арил-2-(2-фенилгидразинилиден)бут-3-иноаты (выход, 23-69%).
5. В ходе проведения биологических испытаний синтезированных веществ показано наличие анальгетических свойств у 16-(5-арил-1-фенил-1H-пиразол-5-карбонил)-15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеноатов на животных моделях.
Публикации
1. Миронов М.Е., Олешко О.С, Покровский М.А., Рыбалова Т.В., Печуров В.К., Покровский А.Г., Черезис С.В., Мишинов С.В., Ступак В.В., Шульц Э.Э. 6-(4-Aryl-1,2,3-triazolyl)-spirostan-3,5-diols and 6-(4-Aryl-1,2,3-triazolyl)-7-hydroxyspirosta-1,4-dien-3-ones: Synthesis and analysis of their cytotoxicity Steroids, - (год публикации - 2019)
2. Финке А.О., Миронов М.Е., Скорова А.Б., Шульц Э.Э. Copper catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reaction of spirosolane-derived azide for the preparation of modified solasodine alkaloid Chemistry of Heterocyclic Compounds, 54(4), 411–416 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s10593-018-2284-0
3. Миронов М.Е., Полтанович А.И., Шульц Э.Э. Многокомпонентные реакции в синтезе фуранодитерпеноидных и стероидных пиразолов Сборник тезисов 4-й РОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ, - (год публикации - 2019)
4. Печуров В.К., Миронов М.Е., Покровский М.А., Шульц Э.Э. Синтез 6-(4-R-1,2,3-триазолил)-замещенных производных диосгенина сборник тезисов докладов Молодёжной научной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии", 09-16 Марта, 2018, Шерегеш, Кемеровская обл., стр. 76, - (год публикации - 2018)
5. Шульц Э.Э., Черемных К.П., Патрушев С.С., Савельев В.А., Финке А.О., Миронов М.Е. Синтетические модификации природных гетерополицикланов в условиях металлокомплексного катализа - перспективный подход к конструированию лекарственных агентов тезисы докладов научной крнференции грантодержателей РНФ "Современные тенденции в химии, биологии, медицине. От молекулы к лекарству", - (год публикации - 2018)
Возможность практического использования результатов
не указано