КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 17-73-10101

НазваниеМеталл-полимерные мицеллы как контейнеры адресной доставки лекарственных препаратов

РуководительЕделева Мария Владимировна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2017 - 06.2019

Конкурс№23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-302 - Структура и свойства полимеров, многокомпонентных полимерных систем

Ключевые словарадикальная контролируемая полимеризация, нитроксильные радикалы, блок-сополимеры, самоорганизация, мицеллы, адресная доставка, лекарства пролонгированного действия.

Код ГРНТИ31.25.19

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Полимерные мицеллы, изменяющие свою структуру в зависимости от условий среды, привлекают все большее внимание в качестве «умных» контейнеров для транспортировки лекарств к пораженным клеткам и высвобождению активных компонентов в определенных условиях. Это обусловлено тем, что такие контейнеры имеют высокие коэффициенты наполнения действующим веществом, при терапии опухолей эффективно накапливаются в раковых клетках, создают пролонгированное действие препаратов в зависимости от внутриклеточной среды. Однако для успешного применения контейнеры должны обладать рядом свойств. Во-первых, они должны сохранять структуру при циркуляции в крови. Во-вторых, действующее вещество должно находиться в ядре контейнера при транспортировке. В-третьих, при попадании в клетку контейнеры должны раскрываться и высвобождать лекарственный препарат. [N. Fomina, J. Sankaranarayanan and A. Almutairi, Adv. Drug Delivery Rev., 2012, 64, 1005–1020; K. Y. Choi, K. H. Min, H. Y. Yoon, K. Kim, J. H. Park, I. C. Kwon, K. Choi and S. Y. Jeong, Biomaterials, 2011, 32, 1880–1889; K. H. Min, H. J. Lee, K. Kim, I. C. Kwon, S. Y. Jeong and S. C. Lee, Biomaterials, 2012, 33, 5788–5797] Современным подходом к повышению стойкости мицелл является различное кросс-линкование ядра или внешней оболочки. В частности в литературе описано несколько методов создания кросс-линкующих связей, стабильных в крови, но распадающихся во внутриклеточной среде. [ L. Wu, Y. Zou, C. Deng, R. Cheng, F. Meng and Z. Zhong, Biomaterials, 2013, 34, 5262–5272] В качестве сигнала к распаду можно использовать низкий рН эндосом и лизосом. [H. P. Rim, K. H. Min, H. J. Lee, S. Y. Jeong and S. C. Lee, Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 8853–8857] В качестве рН-деградируемых блоков в мицелле-«контейнере» в литературе описаны гидразоны, ацетали и кетали. Однако нековалентные взаимодействия в качестве сшивок ядра мицеллы используются довольно редко. [Gyu Ha Hwang, Kyung Hyun Min, Hong Jae Lee, Hye Young Nam, Gi Hyun Choi, Byung Joo Kim, Seo Young Jeong and Sang Cheon Lee, Chem. Commun., 2014, 50, 4351-4353; Nicolas P. E. Barry and Peter J. Sadler, ACS Nano, 2013, 7, pp 5654–5659] Таким образом, исследования адресной доставки посредством стабилизированных мицелл является актуальной задачей исследования. В качестве нековалентых взаимодействий, сшивающих ядро мицеллы в литературе описано рН-зависимое комплексообразование ионов металлов (железо, медь) и лигандов, введенных в структуру блок-сополимера, образующего мицеллу. Введение лигандов в блок-сополимер зачастую осуществляется методом пост-модификации коммерчески доступных блок-сополимеров. Либо путем многостадийного синтеза специфических мономеров и их последующей полимеризацией. В рамках проекта планируется использовать метод радикальной контролируемой полимеризации с использованием нитроксильных радикалов для синтеза блок-сополимеров. Этот метод позволяет в мягких реакционных условиях получить блок-сополимеры различного строения (с различной длиной блоков), ввести необходимые функциональные заместители. В наших недавних работах были исследованы комплексные соединения алкоксиаминов и гексафторацетилацетонатов цинка и меди в качестве инициаторов радикальной контролируемой полимеризации. Было показано, что комплексообразование алкоксиаминов увеличивает скорость реакции гомолиза с последующим инициированием полимеризации, а комплексы металлов с алкоксиаминами обладают значительной стабильностью. Кроме того, нами недавно описан метод использования полифункциональных алкоксиаминов для получения блок-сополимеров. Помимо этого, нами проводились исследования по введению кластерных комплексов молибдена в рандом-сополимеры в качестве сшивающих агентов. [Vorotnikova, N. A., Efremova, O. A., Tsygankova, A. R., Brylev, K. A., Edeleva, M. V., Kurskaya, O. G., Sutherland, A. J., Shestopalov, A. M., Mironov, Y. V., and Shestopalov, M. A. (2016) Characterization and cytotoxicity studies of thiol-modified polystyrene microbeads doped with [{Mo6X8}(NO3)6]2– (X = Cl, Br, I). Polym. Adv. Technol., 27: 922–928. doi: 10.1002/pat.3749.] При реализации проекта планируется использовать следующие подходы. (i) Последовательная радикальная контролируемая полимеризация мономеров, позволяющих получить блок-сополимер, содержащий гидрофильные и гидрофобные блоки. (ii) Графт полимеризация для получения блок-сополимера, содержащего неионогенный гидрофильный блок. В гидрофобный блок методом сополимеризации планируется ввести мономерные звенья винил-пиридина, акриловой кислоты, способные образовывать комплексы с ионами металлов. Для полученных блок-сополимеров в воде и растворах, моделирующих биологические жидкости, будет изучена самоорганизация в мицеллы, влияние ионов металлов на нее. На модельных соединениях будет изучено инкапсулирование функциональных молекул и их высвобождение при изменении рН растворов.

Ожидаемые результаты
В рамках проекта планируется: 1. Синтезировать ряд блок-сополимеров, имеющих гидрофильный блок, и гидрофобный блок, включающий себя функциональные заместители, способные обратимо образовывать связи между собой. В качестве метода получения полимеров планируется использовать радикальную контролируемую полимеризацию с последующей модификацией по типу «графт-от» или «графт-на» по типу, описанному в недавней нашей работе [Gérard Audrana, Elena Bagryanskay, Mariya Edeleva, Sylvain R. A. Marque and Toshihide Yamasaki - Dual-initiator alkoxyamines with an N-tert-butyl-N-(1-diethylphosphono-2,2-dimethylpropyl) nitroxide moiety for preparation of block co-polymers// RSC Adv., 2017, 7, 4993-5001, DOI: 10.1039/C6RA27231B]. Будет изучено влияние функциональных заместителей на кинетику полимеризации. 2. Изучить структуру самоорганизующихся структур в растворе методами магнитно-резонансной и оптической микроскопии. Кроме того, планируется проверить стабильность мицелл в растворах с большими концентрациями солей, имитирующими физиологичекие жидкости. Определить влияние обратимого кросс-линкования ядра мицелл на стабильность. 3. Изучить влияние рН на стабильность мицелл, определить факторы, разрушающие мицеллу и способствующие выходу лекарств или модельных молекул. Реализация проекта позволит разработать метод синтеза блок-сополимеров, способных к обратимому (в зависимости от рН) кросс-линкованию ионами металлов с образованием мицелл. Последние за счет своей структуры будут устойчивыми в растворах с высокими концентрациями солей, что соответствует условиям циркуляции в кровотоке. Данные мицеллы будут представлять собой «умные» контейнеры для адресной доставки лекарственных препаратов.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---